一、Gender-related differences in pharmacokinetics of enantiomers of trans-tramadol and its active metabolite, trans-O-demethyltramadol, in rats（论文文献综述）
李谦[1]（2019）在《mPEG2k-PCLx聚合物胶束对大鼠体内肝CYP450酶活性的影响》文中研究表明目的:本文通过考察不同分子量疏水段(PCL2k、PCL3.5k、PCL5k、PCL7.5k、PCL10k)mPEG2k-PCLx聚合物胶束经大鼠静脉注射后对肝脏七种主要CYP450酶（CYP1A1/B2、CYP1A2、CYP2B1、CYP2C6、CYP2C11、CYP2D2、CYP3A1/2）活性、各同工酶底物药代动力学的影响以及相关分子生物学作用机制,了解聚合物胶束纳米递药系统与药物的相互作用,为胶束载体合理设计与应用提供依据。方法:首先通过改良的薄膜分散法和溶剂挥发法制备系列空白和包载DiR/香豆素6的mPEG2k-PCLx胶束,并通过ZetaPlus粒度仪、稳定性实验、溶血性考察对其体外性质进行表征,并进一步考察各胶束在分离的原代大鼠肝细胞中摄取以及大鼠体内分布情况;然后大鼠尾静脉分别注射mPEG2k-PCLx聚合物胶束低、高剂量（5 mg/kg、75 mg/kg）7 d和14 d后,提取肝微粒体与各酶亚型探针底物孵育并通过LC-MS/MS检测、实时聚合酶链反应（RT-PCR）、Western blotting技术和免疫组化实验考察胶束对大鼠肝脏CYP450酶活性影响及可能机制;最后以影响较显着的mPEG2k-PCL3.5k胶束为研究对象,进一步考察其单剂量和多剂量静脉注射后对CYP探针底物药代动力学的影响。结果:体外表征结果表明,五种mPEG2k-PCLx胶束的平均粒径在20100nm范围,PDI均小于0.3,Zeta电位呈中性;除mPEG2k-PCL2k胶束在1 h后粒径增加近1倍外,其他胶束在胎牛血清中粒径保持不变;各聚合物不同浓度组中溶血百分率均小于5%,表明胶束静脉注射时不会引起溶血。五种mPEG2k-PCLx胶束均可被大鼠肝细胞摄取,静脉注射后主要聚集于肝脏组织,48 h后仍有较多滞留。胶束对肝毒性的实验表明mPEG2k-PCLx胶束对ALT、AST、GSH、ROS水平和组织病理学均没有显着影响,说明聚合物胶束无明显肝毒性。在酶活性检测中,CYP1A1/B2较易受聚合物胶束的影响,能被大多数胶束显着性诱导或抑制;mPEG2k-PCL3.5k胶束低剂量组（5 mg/kg）可显着增加大多数CYP450酶活性和mRNA水平,延长给药时间（14 d）,诱导作用进一步增强,但是除了CYP1A1和CYP3A外,胶束对其他酶的蛋白表达影响较小。CYP450酶底物药物的药代动力学结果表明单剂量静脉注射的mPEG2k-PCL3.5k聚合物胶束对大多数底物代谢有明显抑制作用或抑制趋势,其中高剂量组对CYP1A2、CYP2C11和CYP3A1/2酶底物代谢抑制作用较强;胶束连续给予7 d后,低剂量组对CYP1A1/B2和CYP2B1酶底物代谢有明显诱导作用;随给药时间延长至14 d,mPEG2k-PCL3.5k胶束对CYP450酶的诱导作用增强,其中对非那西丁（CYP1A2）和奥美拉唑（CYP2C11）代谢的诱导作用最强。结论:mPEG2k-PCLx胶束静脉注射后,能蓄积于大鼠肝脏组织,并进入肝细胞内与CYP450酶相互作用,其对酶代谢功能的影响与CYP亚型、胶束的类型、给药时间及剂量有关系。研究结果提示纳米载体对大鼠肝脏CYP450酶具有潜在抑制或诱导作用,与CYP450酶代谢底物药物的合用时应关注潜在相互作用,研究结果也提示,纳米载药系统研发时也应注意载体-药物相互作用,选择适宜载体材料以减少不良反应发生。
马筱娴[2]（2016）在《利伐沙班在大鼠体内手性转化及组织分布的研究》文中研究说明利伐沙班是一种凝血因子（FXa）直接抑制剂,具有抗凝血作用,常被用于预防和治疗各种静脉栓塞。虽然,现已有诸多关于人体及动物体内的利伐沙班药代动力学相关研究,但利伐沙班对映体立体选择性药代动力学却未有报道。为避免类似“海豹婴儿”的悲剧再次发生,我们有必要对它的立体选择性药代动力学进行全面深入的研究,以确保利伐沙班的疗效及用药安全。本文主要针对立体选择性药代中的大鼠体内手性转化部分对利伐沙班对映体进行了研究,建立并验证了一种高效、快速的UPLC-MS/MS分离分析方法,并研究了灌胃给药24 h后大鼠体内利伐沙班的组织分布。实验结果如下:Chiralpak IC柱可成功分离利伐沙班对映体。色谱及质谱条件为:流动相水:乙腈=10:90,流速0.4 mL/min,柱温25℃;电喷雾离子源（ESI）以正离子方式检测,扫描方式:多反应监测（MRM）,利伐沙班定量分析母离子与子离子质荷比m/z分别为436.00和144.87,毛细管电压、锥孔电压、碰撞电压分别为3.5 kV、44 V和28 V。方法准确度=94.8100.5%、精密度RSD≤2%、最低检出限=0.39 ng/mL、最低定量限=1.3 ng/mL,且在2200 ng/mL的浓度范围内,S-利伐沙班的浓度与其峰面积具有良好的线性关系（r2=0.9959）。由此可见,该方法可有效、灵敏、精准地分离分析利伐沙班对映体。大鼠分别单次灌胃给药4.0 mg/kg利伐沙班对映体,于吸收相、平衡相和消除相分别取血数次,并用以上方法分离分析血浆中的利伐沙班对映体,所得结果如下:R-构型进入大鼠体内30 min内迅速单向手性转化为S-构型,且S-构型在tmax=2 h时达到最大血药浓度Cmax（1842 ng/mL）,但R-构型血药浓度始终接近于零;S-构型在大鼠体内不发生手性转化,当tmax=1 h时S-构型达到最大血药浓度Cmax（327.2 ng/mL）。大鼠单次灌胃给药4.0 mg/kg利伐沙班24 h后,组织分布特点为:肺中浓度最高,279.7 ng/mL,其次为肝脏,228.044 ng/mL,肾脏中的含量最低,179.284 ng/mL。
李杰[3]（2015）在《雄激素对肝脏CYP3A和脑CYP2D的调控机制研究》文中提出细胞色素P450 （Cytochrome P450, CYP）是一类富含血红素的药物代谢酶超家族,参与内源性物质和外源性物质代谢,具有重要的药理学和毒理学作用。目前,已知人CYPs共有57个家族成员,分为18个亚家族。CYPs催化功能受到基因、内源性物质（如激素）、外源性物质（如药物和环境毒物）等多种因素影响,存在明显的个体差异。CYPs的活性水平差异是临床药物的药效和毒性存在明显个体差异的重要原因之一。CYPs酶系在肝脏表达丰富,其中CYP3A为含量最多的亚家族。CYP3A参与代谢约50%的临床药物（如硝苯地平、环孢菌素、红霉素等）。研究表明,肝脏CYP3A的表达量和催化功能存在性别差异,女性均高于男性。性激素是否直接影响了肝脏CYP3A的表达,或通过影响其它内源性物质（如生长激素）间接引发CYP3A的性别差异表达,尚不十分清楚。研究证实,CYPs超家族酶系亦表达于肝外器官,如脑。由于血脑屏障的存在,脑组织与血液之间的物质交换种类、交换量和速度受到制约,从而形成了相对独立于外周组织的脑内环境。近年,国外实验室证实脑CYPs具有原位代谢功能。CYP2D广泛表达于脑内,在大脑皮层、丘脑、海马、黑质纹状体、小脑等脑区均能检测到CYP2D mRNA和蛋白表达,为脑内表达的主要CYP亚型。文献报道,性激素如雌激素、雄性激素可调控脑CYP2D表达,但缺乏机制认识。本文利用多种动物模型和体外细胞实验,采用分子生物学技术结合分析化学手段,深入研究雄性激素对肝脏、脑主要表达CYP亚型（CYP3A和CYP2D）的表达调控机制,在分子水平阐明机体代谢功能差异的原因。研究将揭示性激素调控CYPs表达进而影响外源性物质代谢的机制,有利于认识内源性物质和外源性物质之间的相互作用,以及丰富对干预CYPs表达靶点的认识。第一部分：雄激素通过影响生长激素分泌模式调控肝脏CYP3A表达的分子机制研究目的：文献报道,女性肝脏CYP3A4蛋白表达量和酶催化活性约为男性2倍。啮齿类动物肝脏CYP3A表达亦有明显性别差异：小鼠CYP3A亚族包括11、13、16、25、41和44等亚型,其中CYP3A41为雌性小鼠特异性表达亚型；大鼠CYP3A亚族包括1、2、9、18、23和62等亚型,其中CYP3A2为雄性大鼠特异性表达亚型。课题组前期建立大鼠去势,去垂合并去势动物模型,实验数据提示雄性动物去势可明显抑制肝脏CYP3A2表达,但切除垂体后去势则无法观察到雄性激素对肝脏CYP3A2的调控作用。已知,生长激素为垂体分泌的重要激素,且其分泌模式具有性别差异。男性分泌模式表现为间断性脉冲分泌,女性则表现为连续性脉冲分泌。前期数据表明,去势并不影响调控肝脏CYP3A的重要转录因子HNF4和PXR的水平,但HNF6变化明显。本文拟利用HepG2细胞,去势及去垂大鼠模型,以及生长激素受体敲除（GHR-KO）小鼠模型,研究雄性激素是否对肝脏CYP3A4, CYP3A2和CYP3A41具有直接调控作用,或通过影响生长激素分泌模式间接调控CYP3A表达水平的分子调控机制。方法：体外实验,生理剂量（30 nM）和高剂量睾酮（300 nM）,以及低剂量（0.2 ng/ml）和生理剂量（2 ng/ml）重组生长激素分别处理HepG2细胞。在体实验,采用去势、去垂、去势合并去垂大鼠模型,以及利用生长激素受体敲除小鼠模型。利用real-time RT-PCR, Western blotting分别检测大鼠CYP3A2,小鼠CYP3A41,人CYP3A4, HNF6, C/EBPa和RXRa mRNA和蛋白水平；利用Co-IP, ChIP,构建高表达质粒和荧光素酶基因报告系统,检测HNF6, C/EBPa, RXRa重要转录因子之间的相互作用,及其对CYP3A4, CYP3A2以及(Cyp3a41启动子的影响。结果：与对照组相比,持续型生长激素处理模式（雌性）可明显诱导CYP3A4的mRNA和蛋白水平,而脉冲型模式（雄性）无明显影响。同时,相比脉冲型生长激素分泌模式,持续型模式对HNF6 mRNA和蛋白水平的诱导作用更为明显,而对RXRa mRNA和蛋白水平的诱导效应低。两种生长激素模式均剂量依赖性抑制C/EBPa表达,但无明显程度差异。动物实验发现,雌性野生型小鼠肝脏CYP3A41和HNF6 mRNA和蛋白水平均明显高于雄鼠。与野生型小鼠相比,雌性和雄性GHR-KO小鼠肝脏CYP3A41, HNF6及RXRa的mRNA和蛋白水平均明显降低,而C/EBPa表达上升,但上述基因在雌性和雄性GHR-KO小鼠间并无明显差异。大鼠实验发现,与假手术组比较,垂体摘除可以导致HNF6和RXRa显着降低,而C/EBPa明显升高。细胞实验与动物实验均证实,生长激素分泌模式对肝脏CYP3A, HNF6及RXRa的表达调控存在差异。与假手术组比较,去势组大鼠肝脏CYP3A2, RXRα和C/EBPαmRNA和蛋白水平明显降低,HNF6升高；然而,在去垂组、去垂+去势组以及去垂+去势+睾酮组间,CYP3A2, HNF6, RXRα以及C/EBPα的mRNA和蛋白水平并无差异。生理剂量睾酮处理HepG2细胞后发现,细胞CYP3A4, HNF6, RXRα和C/EBPα的表达亦无明显变化。上述结果提示,睾酮对肝脏CYP3A并无直接调控作用。HepG2细胞和GHR-KO小鼠肝脏ChIP实验发现,两种生长激素分泌模式均可增加HNF6、C/EBPα与CYP3A4启动子结合,且持续型模式的诱导效应更强；两种模式生长激素均抑制RXRα与CYP3A4启动子结合,而持续型模式的抑制效应更为显着。Co-IP实验发现,HNF6可与RXRα和C/EBPα结合形成异源多聚体,而RXRα和C/EBPα之间并无结合。持续型生长激素分泌模式可明显诱导HNF6和C/EBPα形成异源多聚体,而脉冲型生长激素模式诱导效应低；持续型生长激素分泌模式可明显抑制HNF6与RXRα形成异源多聚体,而脉冲型抑制效应低。荧光报基因检测发现,HNF6可与CYP3A2启动子-140 bp到-106 bp之间发生结合且活化启动子；C/EBPα与CYP3A2启动子-163 bp到-140 bp之间发生结合且能增强其活性；RXRα与CYP3A2启动子-163 bp到-87 bp之间发生结合,具有较弱的活化作用。HNF6与C/EBPα对CYP3A2, CYP3A4, CyP3a41启动子具有协同激活效应,而当共转染RXRα后,HNF6与C/EBPα对启动子的激动作用被明显抑制。结论：雄性激素通过影响生长激素分泌模式间接调控肝脏CYP3A表达。性激素依赖性生长激素分泌模式差异是引发肝脏CYP3A表达出现性别差异的重要原因。不同生长激素分泌模式可影响RXRα与HNF6与C/EBPα结合,以及RXRα, HNF6, C/EBPα与CYP3A启动子的结合,并进而影响肝脏CYP3A的表达水平。生长激素雌性分泌模式可以诱导HNF6与C/EBPα结合,以及HNF6, C/EBPα与人CYP3A4禾口小鼠Cyp3α41启动子的结合,增强其表达；雄性分泌模式使得RXRα与HNF6结合增加,以及RXRα与HNF6与人CYP3A4和小鼠Cyp3α41启动子的结合,进而拮抗了HNF6和C/EBPα的协同激活作用,使得表达量下降。RXRα具有介导转录因子间相互作用的重要功能,在生长激素调控CYP3A表达过程中发挥重要作用。第二部分：睾酮器官选择性调控脑CYP2D表达的分子机制研究目的：研究报道,人成年后脑CYP2D表达水平随年龄增加而升高。动物实验发现,雌性大鼠去卵巢后给予孕激素和雌激素后,脑CYP2D mRNA均明显下降。研究提示,内源性物质可能影响脑CYP2D表达。已知肝脏CYP2D基因不可被诱导而增加表达,且目前尚未发现肝脏CYP2D的诱导剂。研究报道,外源性物质尼古丁可在转录后水平诱导脑CYP2D表达,但不影响肝脏CYP2D水平,提示脑CYP2D的表达调控机制可能区别于肝脏。大鼠CYP2D表达亚型包括CYP2D1, CYP2D2, CYP2D3, CYP2D4, CYP2D5和CYP2D18,其表达量存在器官差异：肝脏主要表达CYP2D2,脑内主要为CYP2D4,而CYP2D18仅表达于脑组织。小鼠CYP2D表达亚型包括CYP2D9, CYP2D10, CYP2D11, CYP2D12, CYP2D13, CYP2D22, CYP2D26, CYP2D34和CYP2D40,其中CYP2D22与人CYP2D6具有高同源性。本文拟利用SH-SY5Y, U251和HepG2细胞系,大鼠和生长激素受体敲除（GHR-KO）小鼠模型,深入探讨睾酮对脑CYP2D的表达调控机制。方法：人神经母细胞瘤细胞系SH-SY5Y,神经胶质瘤细胞U251和肝癌细胞HepG2细胞,经生理剂量（30 nM）和高剂量（300 nM）睾酮处理后检测CYP2D6 mRNA表达和催化功能活性,以及脑内特异性表达microRNA （miRNA）的表达量；转染miRNAs后,检测CYP2D6 mRNA水平；利用荧光素酶基因报告系统,检测miRNAs与CYP2D63’-UTR的结合情况。利用GHR-KO小鼠的去势模型,在体观察睾酮对海马和肝脏CYP2D22和miRNAs表达的影响。生理剂量睾酮处理大鼠,分别检测脑和肝脏CYP2D表达情况；利用HPLC-DAD和HPLC-MS/MS分别检测血浆和脑脊液中曲马多及其活性代谢物M1的水平；利用甩尾镇痛实验检测曲马多镇痛效应的变化。结果：睾酮可剂量依赖性抑制SH-SY5Y和U251细胞CYP2D6 mRNA表达水平及其催化活性,而对HepG2细胞CYP2D6 mRNA和功能无明显影响。生理剂量睾酮可明显诱导SH-SY5Y和U251神经细胞中miR-101, miR-124a, miR-125b和miR-128-2的表达水平。HepG2细胞中miR-101, miR-124a, miR-125b和miR-128-2表达量明显低于SH-SY5Y和U251神经细胞,且仅大剂量睾酮可诱导miR-125b表达量。生长激素受体敲除小鼠去势后,脑内海马区CYP2D22 mRNA水平明显升高,而肝脏表达水平无变化；同时,海马miR-101和miR-128-2表达水平下降,肝脏miR-125b表达量减少。通过构建表达质粒并转染细胞系,发现miR-101和miR-128-2高表达可使得SH-SY5Y,U251和]HepG2细胞中CYP2D6 mRNA水平下降,但转染miR-124a和miR-125b对CYP2D6 mRNA水平无影响。荧光素酶基因报告实验,发现miR-101和miR-128-2可与CYP2D6的3’UTR结合并明显抑制其活性。生理剂量睾酮处理大鼠,发现大脑额叶皮层、海马、小脑和脑干CYP2D蛋白表达量降低,而丘脑CYP2D蛋白表达不受影响；实时定量RT-PCR检测证实,海马CYP2D1/5, CYP2D2, CYP2D3和CYP2D4/18 mRNA表达水平均下降；脑脊液中曲马多半衰期延长,活性代谢物M1的AUC0-180明显减少,而血浆中曲马多及M1药代动力学参数无变化。甩尾实验发现,睾酮处理使得曲马多镇痛效应减弱。已知,曲马多对甩尾实验的镇痛作用主要经μ型阿片受体介导,可完全被纳洛酮拮抗,而活性代谢物M1与μ型阿片受体的亲和力较曲马多高300倍。因而,睾酮处理组脑内M1生成量减少是曲马多镇痛效应下降的重要原因。结论：睾酮对脑CYP2D表达调控作用具有器官选择性,可通过改变脑内特异性表达的miRNAs水平,直接调控脑CYP2D表达,而不影响肝脏CYP2D水平。睾酮通过影响经CYP2D代谢的中枢活性物质的靶器官浓度,而改变CYP2D底物的药效学。随年龄变化的雄性激素水平改变,或使用激素治疗,亦或通过手术影响雄性激素分泌,均可能影响脑内CYPs表达,进而改变中枢活性物质的药理毒理学效应,以及改变环境污染物所致神经系统疾病的易患性。
徐静[4]（2014）在《细胞色素P4502D6*10基因多态性对术后曲马多药代动力学和药效动力学的影响》文中研究指明第一部分细胞色素P4502D6*10基因多态性对术后曲马多药代动力学的影响研究目的：曲马多是一种麻醉镇痛药,用于缓解中重度疼痛,它主要由CYP2D6酶代谢。细胞色素P450(CY （P）基因编码细胞色素超家族酶系,它影响了临床四分之一的处方药物的代谢。临床观察中发现,曲马多的镇痛效果个体差异很大,副反应也有易感性,而CYP2D6的基因多态性会影响CYP2D6酶的功效,由此可能影响曲马多的药代动力学及药物效力。CYP2D6*10等位基因突变在中国人群中最常见。CYP2D6*10等位基因突变对临床病人曲马多药代动力学的研究还是空白。我们研究CYP2D6*10等位基因突变对临床术后病人曲马多药代动力学的影响。研究方法：45例进行胃肠道手术的患者纳入此研究中。抽取外周血,由聚合酶链一限制性内切酶反应对P4502D6*10基因进行分型。术后给予病人静脉100毫克曲马多,然后分别在12个时间点抽取病人静脉血测定曲马多和O-去甲基曲马多的浓度。根据CYP2D6*10基因型,病人可分为3组,即野生型,杂合子突变型,纯合子突变型。药代动力学模型用非房室模型,计算曲马多和O-去甲基曲马多的峰时间（Tmax）、峰浓度（cmax）,清除半衰期（T1,2）,血浆清除率（CL）,曲线下面积（AUC）,平均滞留时间（MRT）。三组间药代动力学参数进行比较。研究结果：45例病人中CYP2D6*10基因分型的结果是野生组（w/w）组n=14,突变杂合子（w/m）组n=16,突变纯合子组（m/m）组n=15,基因的突变率是51%,基因分型符合哈-温平衡（χ2=3.75,p>0.05）。野生型与突变杂合子,突变纯合子组相比,曲马多的曲线下面积（AUC）增大,清除半衰期（T1/2）和平均滞留时间（MRT）延长,血浆清楚率降低（CL）（p<0.05）,峰浓度逐渐升高（Cmax）（p>0.05）,峰时间逐渐缩短(（p>0.05）。突变纯合子组与杂合子组相比,O-甲基曲马多的T1/2,缩短,MRT延长,AUC减小（p>0.05）,与野生型相比,突变纯合子组CL下降(（p>0.05）,AUC增大（p>0.05）。曲马多的T1/2, AUC0-∞, CL和MRT在野生型和突变纯合子组病人中有明显统计学差异（p<0.05）.研究结论：CYP2D6*10基因突变纯合子组比较于野生组明显减缓和降低了对曲马多的代谢。CYP2D6*10基因多态性是影响曲马多药代动力学个体化差异的重要基因因素。第二部分细胞色素P4502D6*10基因多态性对术后曲马多药效动力学的影响研究目的：疼痛敏感性存在个体差异,在治疗疼痛时也表现明显的个体差异。这方面除了社会环境等影响因素,基因型的不同可能是主要的因素。细胞色素P4502D6（CYP2D6）基因编码细胞色素超家族酶系,它影响了临床四分之一处方药物的代谢。曲马多是一种麻醉镇痛药,用于缓解中重度疼痛,它主要由CYP2D6酶代谢,而其代谢物M1的镇痛作用比其母体要强。CYP2D6的基因多态性影响曲马多的药代动力学从而可能曲马多药效学。CYP2D6*10等位基因在中国人群中最常见。本研究尽量减少其他药物对术后病人疼痛的影响,探求CYP2D6*10等位基因突变对术后病人曲马多药效动力学的影响。并观察用药后的副作用,探求CYP2D6*10基因多态性对药物副作用的影响。为以后个体化药物的选择和剂量选定做探索。研究方法：本研究采用前瞻对照方法。45例进行无痛人流的患者纳入此研究中。术前抽取外周血,P4502D6*10基因多态性由聚合酶链一限制性内切酶反应进行检测。按照统一标准的方法进行手术麻醉,给予病人静脉曲马多和异丙酚。收集研究对象的一般人口学资料,手术时间和异丙酚用量等资料,然后分别在术后7个时间点根据口述评定量表法（VNRS）评估病人的疼痛评分。并记录病人的副反应和满意度。CYP2D6*10基因型分为3组：野生型,杂合子突变型,纯合子突变型。基因型用哈温平衡进行卡方检验。其他数据汇总采用SPSS17.0软件进行统计分析。研究结果：45例病人中CYP2D6*10基因分型的结果是野生组（w/w）组n=12,突变杂合子（w/m）组n=16,突变纯合子组（m/m）组n=17,基因的突变率是56%,基因分型例数符合哈-温平衡（χ2=3.53,p>0.05）。人口学一般资料和围术期一般情况两者间无统计学意义。突变纯合子组与野生型和杂合子组相比,术后疼痛评分（采用口头数字评分法VNRS）明显增大（p<0.05）；曲马多的用量,突变型纯合子组明显增加（p<0.05）；恶心等反应发生率与病人满意度在三组病人中无明显差异。研究结论：CYP2D6*10突变型纯合子组病人曲马多的镇痛效率较野生组和杂合子组明显降低。CYP2D6*10基因多态性是影响曲马多药效动力学个体化差异的重要基因因素。
梁曼[5]（2011）在《乙醇与苯丙胺类毒品多药滥用对大鼠体内毒物分布影响的实验研究》文中指出[背景]苯丙胺类兴奋剂（amphetamines-type stimulants, ATS）在全球被广泛滥用,趋势已超过传统毒品,其中滥用最为广泛的代表物包括：苯丙胺、MA、MDMA,对滥用者和社会造成了严重危害。多药滥用是指非医疗目的滥用两种以上药物,在许多情况下,其中一种药物作为基础药物,辅以其它药物以减轻基础药物的副作用,联用后既能缩短毒品起效时间,又能延长作用时间,强化精神效应。但因多种药物之间存在协同作用,且物质联用后副作用增加,多药滥用较单一药物滥用对人体及社会的危害更大。多药滥用最常见的组合即精神活性物质与酒精联用,尤其苯丙胺类物质和酒精。厘清酒精联合苯丙胺类物质多药滥用时,苯丙胺类物质在生物体内的分布及死后再分布规律,总结酒精对此规律的影响对解决困扰法医学的毒（药）物分布问题具有深刻的意义和重要的价值。[目的]分别建立一定浓度乙醇和MA急性、亚急性多药滥用中毒大鼠模型及乙醇和MDMA急性多药滥用中毒大鼠模型,阐明不同环境条件下,乙醇和ATS在大鼠体内相互作用对MA死后分布规律及死后10天内MDMA再分布规律的影响。具体项目包括：1.研究乙醇和MA多药滥用急性、亚急性中毒大鼠体内的血乙醇浓度和MA死后分布规律异同；2.研究乙醇和MDMA多药滥用急性中毒大鼠体内的血乙醇水平和在不同环境条件下、10天内MDMA的PMR规律改变。[方法]1.选择体重为220g±20 g的雄性SD大鼠36只,完全随机分为6组,分别为：多药滥用急性中毒组（A组）、MA急性中毒组（B组）、多药滥用亚急性中毒组（C组）、MA亚急性中毒组（D组）、慢性自山饮酒组（E组）、对照组（F组）,每组6只,以20%乙醇水溶液作为A组、C组、E组实验组唯一饮用液体来源喂养大鼠4w,复制慢性自由饮酒大鼠模型；B组、D组、F组饮用双蒸水。4w后,以1.0 mg/kg剂量对A组、B组连续注射MA水溶液5 d,建立多药滥用、单一MA急性中毒组模型；同剂量对C组、D组连续注射14 d,建立多药滥用、单一MA亚急性中毒组模型；E组、F组注射生理盐水,各组均根据大鼠每日体重调整注射药量。观察动物反应,最后一次注射0.5 h后颈椎脱臼法处死,取玻璃体液、外周血、尿液、心、肝、脾、肺、肾、脑、睾丸、肌肉,置于-80℃冰箱密闭保存。处死后即时检测外周血乙醇浓度及生物样品中MA的浓度。2.选择体重为220g±20 g的雄性SD大鼠720只,完全随机分为4组,再将各组分别分为常温组和低温组,其中常温组编为系列1,低温组编为系列2。具体分组如下：多药滥用急性中毒组1、多药滥用急性中毒组2、慢性自由饮酒组1、慢性自由饮酒组2、MDMA急性中毒组1、MDMA急性中毒组2、对照组1、对照组2,每组90只,以20%乙醇水溶液作为多药滥用急性中毒组1和2、慢性自由饮酒组1和2的大鼠唯一饮用液体来源复制慢性自由饮酒大鼠模型；MDMA急性中毒组1和2、对照组1和2饮用双蒸水。4w后对各组大鼠禁食48 h,禁食期间饮用酒、水照常,再以150 mg/kg剂量对多药滥用急性中毒组1和2、MDMA急性中毒组1和2予MDMA灌胃,慢性自由饮酒组1和2、对照组1和2以生理盐水灌胃,观察动物反应,灌胃后0.5 h以颈椎脱臼法处死,所有大鼠以左侧卧位,编号为系列1各组大鼠置于25℃、湿度70%恒温恒湿箱中,编号为系列2各组大鼠置于4℃、湿度50%的恒温恒湿箱中,在死后0h、2h、4h、10h、18h、24h、2d、3d、4d、5d、6d、7d、8d、9d、10d的15个时间点取心血、尿液、玻璃体液、脑、心、肺、肝、脾、肾、睾丸及下肢肌肉,置于-80℃冰箱密闭保存。即时检测血乙醇浓度及生物样品中MDMA的浓度。3.分别比较多药滥用急性中毒组和MA急性中毒组、多药滥用亚急性中毒组和MA业急性中毒组的大鼠体内MA死后分布、多药滥用急性中毒常温组和MDMA急性中毒常温组、多药滥用急性中毒低温组和MDMA急性中毒低温组的大鼠在相应时间点的MDMA死后再分布情况,进行多样本方差分析和Bonferroni检验,分析乙醇对MA在多药滥用急性中毒、亚急性中毒大鼠体内分和的影响,及10 d内在25℃、湿度70%和4℃、湿度50%条件下、对MDMA在多药滥用急性中毒大鼠体内死后再分布的影响,总结在不同中毒方式和不同环境条件下乙醇对MA和MDMA这两种苯丙胺类代表物质多药滥用死后分布和死后再分布的影响。[结果]1.多药滥用急性中毒组、多药滥用亚急性中毒组、慢性自由饮酒组大鼠的外周血乙醇含量无显着性差异；多药滥用急性中毒组、MA急性中毒组、多药滥用亚急性中毒组、MA亚急性中毒组大鼠经多次腹腔注射后,体内MA主要分布在肝、肺、肾、脑中,在其它体液、组织中也有不同程度的分布。多药滥用急性中毒组和多药滥用亚急性中毒组大鼠体内各体液、组织中MA浓度分别高于MA急性中毒组和MA亚急性中毒组大鼠体液、组织中MA的浓度；多药滥用亚急性中毒组和MA亚急性中毒组大鼠体内各体液、组织中MA的浓度分别高于多药滥用急性中毒组和MA急性中毒组大鼠体液、组织中MA的浓度。2.多药滥用急性中毒常温及低温组、慢性自由饮酒常温及低温组大鼠的心血乙醇含量无显着性差异。多药滥用急性中毒常温及低温组、MDMA急性中毒常温及低温组大鼠经MDMA灌胃后,主要分布在肝、肺、肾、脑,其它体液、组织中也均有分布,25℃、湿度70%和4℃、湿度50%条件下,0-10 d内各组大鼠体液、组织中的MDMA浓度均出现不同程度的改变；25℃、湿度70%条件下,MDMA急性中毒组的大鼠心血、玻璃体液、尿液、脑、心、肺、肝、脾、肾、睾丸及肌肉中的MDMA浓度变化趋势均为先升高、再降低,浓度改变程度不一；4℃、湿度50%条件下,MDMA急性中毒组各样品浓度变化趋势相同,改变程度减弱。同样条件下,多药滥用急性中毒常温和低温组大鼠体液、组织中MDMA浓度变化趋势类似,改变程度较小且浓度降低时间提前,体液和组织中MDMA的PMR变化程度各不相同。3.多药滥用急性和亚急性中毒组大鼠体内各体液、组织中MA含量均分别比MA急性和亚急性中毒组大鼠高。25℃、湿度70%条件下,10 d内多药滥用急性中毒组大鼠体内的MDMA浓度变化趋势与MDMA急性中毒组的类似,且改变程度较小、浓度变化出现较早；同样的,4℃、湿度50%条件下,10d内多药滥用急性中毒组体内的MDMA浓度变化趋势与MDMA急性中毒组类似,且改变程度较小、浓度变化出现较早。4℃、湿度50%条件下,多药滥用急性中毒组和MDMA急性中毒组的样品内物质PMR改变都较25℃、湿度70%条件下的物质PMR改变程度小。[结论]1.急性和亚急性多药滥用大鼠体内MA浓度均高于急性和亚急性单一药物中毒组,即多药滥用时酒精可加速MA的吸收,提高大鼠体内的药物浓度,提高程度在不同样品中存在差异。多次注药后,亚急性中毒大鼠体内各样品中MA浓度均高于急性中毒大鼠,即无论多药滥用或单一药物染毒,增加注射次数可能在大鼠体内造成不同程度的MA残留。注药次数增加对联用乙醇引起的MA分布规律改变无影响。2.在死后10 d内,大鼠体液和组织中MDMA会因PMR出现浓度变化,多药滥用时,大鼠体内生物样品中MDMA也会出现PMR变化,联用乙醇会加速样品中MDMA的浓度改变,其影响程度随体液和器官特点各有不同,降低温度可减小乙醇对样品中MDMA的PMR变化的影响；即无论多药滥用或单一药物染毒,降低温度可减少大鼠体液和组织中MDMA的PMR变化。
王娜[6]（2011）在《达卢生坦外消旋体的手性拆分及其体内外代谢研究》文中研究指明达卢生坦（darusentan, LU 135252）化学名为（+）-（S）-2-[（4,6-二甲氧基嘧啶）-2-氧基]-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸,为选择性内皮素受体拮抗剂,单独用药可显着降低II级高血压患者的血压,与其他降压药物联用可有效降低顽固性高血压患者的血压。目前达卢生坦外消旋体的手性拆分未见报道,为了实现对达卢生坦的质量控制,本研究首次使用ES-OVM柱对达卢生坦外消旋体进行手性拆分和含量测定。药物的生物转化又称为药物代谢,本研究从体外代谢入手,进行大鼠肝微粒体温孵、微生物转化,肠内菌厌氧培养,模拟体内代谢过程,并尽可能的制备转化产物。液相色谱-质谱联用技术（HPLC-MS）具有专属、快速、灵敏等优点,是混合物中化学成分定性和定量分析的有力工具。本研究即采用HPLC-MS技术,对大鼠尿液、粪便、胆汁、血浆和组织中的代谢物进行分析,并对其结构和代谢途径进行推断。第一部分达卢生坦外消旋体的HPLC法手性拆分及含量测定目的:建立HPLC法拆分外消旋达卢生坦对映体,并进行含量测定。方法:采用ES-OVM柱（4.6 mm×150 mm, 5μm）,以30 mmol/L磷酸盐缓冲液（pH 3.35）-乙腈（60:40）为流动相,流速0.8 ml/min,柱温20 ?C,检测波长248 nm。结果:建立了拆分外消旋达卢生坦对映体的HPLC方法,并进行了含量测定。达卢生坦及其（R）-异构体均在0.010.10 mg/ml浓度范围内线性关系良好。平均回收率为99.6%和99.5%,RSD为0.75%和0.82%。最低检测限1 ng。结论:该法准确,灵敏,可用于外消旋达卢生坦的手性拆分及含量测定,也为其以后进行药物代谢动力学研究奠定基础。第二部分达卢生坦体外代谢研究目的:通过模拟体内代谢过程的离体实验研究达卢生坦的体外代谢。应用微生物转化、肠道菌厌氧培养、肝微粒体温孵等多种方法寻找达卢生坦的代谢物,并尽可能的制备转化产物。方法:（1）微生物转化实验:HPLC法从12种真菌中筛选出对达卢生坦有转化能力的菌株,色谱条件:反相C18柱,流动相为A（甲醇）-B（0.025%甲酸水）,梯度洗脱:0-25 min,10%A70%A;25-55 min,70%A86%A;55-60 min,86%A98%A;60-70 min,98%A;后运行8 min。柱温为25 ?C,流速为1 ml/min。分离制备代谢物,并对代谢物通过电喷雾离子源正离子和负离子模式进行一级质谱扫描、子离子扫描,对其结构进行推断。（2）肠道菌培养:取大鼠粪便,利用文献报道肠道菌厌氧培养的方法,研究达卢生坦的代谢。（3）肝微粒温孵实验:根据文献报道的方法将达卢生坦加入微粒体温孵液中,温孵一定时间后,处理样品并采用HPLC-DAD和多离子反应监测-信息依赖-增强型子离子扫描（MRM-IDA-EPI）模式分析体内代谢生物样品。根据产生的碎片离子信息推测化合物的结构。色谱条件:反相C18柱,流动相为A（含0.05%甲酸的甲醇）-B（0.05%甲酸水）梯度洗脱:0-5 min,20%A60%A;5-20 min,60%A95%A;20-34 min,95%A;34-35 min,95%A20%A;后运行8 min,20%A。柱温30 ?C,流速为0.8 ml/min。质谱条件:ESI源,源电压5500 V,正离子检测,源温度（TEM）650 ?C,雾化气（gas 1）60 psi,加热气（gas 2）65 psi,帘气25 psi。结果: （1）微生物转化试验:经筛选发现短刺小克银汉霉（Cunninghamella blakesleana, AS 3.970）对达卢生坦有代谢能力,重现性好但转化率低,无法大量制备,由一级质谱扫描、子离子扫描推测该代谢物为达卢生坦的六碳糖结合物。（2）经多次试验,从肠道菌培养液中没有发现明显代谢物。（3）肝微粒体温孵试验:在SD大鼠和Wistar大鼠肝微粒体温孵液中发现了达卢生坦代谢物,两种属大鼠代谢物没有明显差异,由HPLC-MS/MS法推测了代谢物结构为2-[（4,6-二甲氧基嘧啶）-2-氧基]-3-羟基-3,3-二苯基丙酸。结论:通过微生物转化法和肝微粒体温孵试验各发现达卢生坦一个代谢产物,并分别推测了代谢物的结构。由于微生物转化产率较低,体外代谢试验未能制备得到达卢生坦代谢物。第三部分达卢生坦体内代谢研究目的:确认达卢生坦的电喷雾质谱裂解规律,建立灵敏、有效的液质联用（LC-MS/MS）分析方法,寻找达卢生坦在大鼠体内代谢物,并推测代谢物的结构和代谢途径。方法:以SD大鼠为对象,收集以达卢生坦灌胃后尿、粪便、血浆、胆汁、小肠、胃、肝、肺、肾、脾、心等生物样品。通过电喷雾离子源正离子和负离子模式进行一级质谱扫描、子离子扫描和母离子扫描,研究达卢生坦对照品的质谱裂解途径和规律,进而联合采用母离子扫描-信息依赖-增强型子离子扫描（PREC-IDA-EPI）和多离子反应监测-信息依赖-增强型子离子扫描（MRM-IDA-EPI）两种模式分析体内代谢生物样品。根据两种模式产生的碎片离子信息确定化合物的结构。色谱条件:Waters Symmetry C18柱（150 mm×4.6 mm, 5μm）,流动相为A（含0.05%甲酸的甲醇）-B（0.05%甲酸水）梯度洗脱:0-5 min,20%A60%A;5-20 min,60%A95%A;20-34 min,95%A;34-35 min,95%A20%A;后运行8 min,20%A;柱温30 ?C,流速为0.8 ml/min,进样量10μl。质谱条件:ESI源,源电压5500 V,正离子检测,源温度（TEM）650 ?C,雾化气（gas 1）60 psi,加热气（gas 2）65 psi,帘气25 psi。结果:阐明了达卢生坦的质谱裂解规律,据此推测达卢生坦在大鼠体内的10种代谢产物。体内生物样品中除脾和心中没有发现明显的代谢物外,尿样、粪便、胆汁、血样、胃、小肠、肝、肾、肺均有所发现。结论:达卢生坦在大鼠体内发生生物转化,在胆汁中能检测到10个代谢物,尿样中也有6个明显的代谢物,达卢生坦的主要代谢场所是肝脏,胆汁和尿是达卢生坦代谢物的重要排泄途径。本法灵敏、准确,能用于达卢生坦代谢物的检测和结构推测,PREC-IDA-EPI和MRM-IDA-EPI扫描模式的联用在化合物结构分析方面具有一定的优越性。
柴逸峰,朱臻宇,陈啸飞[7]（2010）在《药物分析（Ⅱ）》文中提出对国内（不含港、澳、台地区）药物分析在2008至2009年的主要进展进行综述。内容包括高效液相色谱法、气相色谱法、毛细管电泳法、薄层色谱法、分光光度法和其它分析方法等。另外,对高效液相色谱法和气相色谱法的不同联用技术进行分别评述。共引用文献3392篇。
李彬[8]（2010）在《曲马多在家兔体内的死后弥散及犬保存检材中的分解动力学研究》文中进行了进一步梳理目的1.建立曲马多死后分布、死后弥散研究动物模型和保存检材中曲马多分解动力学研究（动物）模型；2.研究曲马多在家兔体内的死后分布、死后弥散及保存检材中的分解动力学规律,为曲马多中毒（死）案件的法医学鉴定提供实验依据。方法1.死后分布家兔6只,经灌胃匀速注入10LD50曲马多。观察生命体征变化,待呼吸和心跳全部消失时,迅速解剖,取心血、胆汁、玻璃体液、尿、右上肢肌肉、右下肢肌肉、胸肌、心、肝、脾、肺、肾、脑、胃。GC/MS法定性、GC法定量检测其中曲马多。2.死后弥散取健康雄性家兔24只,随机分为死后弥散组（15只）和剂量影响组（9只）。死后弥散组：将家兔空气栓塞处死2h,1／4 LD50曲马多灌胃染毒,分别于0.25h、0.5h、1h、3h、6h各随机解剖3只动物,取心血、周围血、胆汁、尿、玻璃体液、右上肢肌肉、右下肢肌肉、胸肌、心、肝、脾、肺、肾、脑、胃,置于-20℃冰箱内保存待检,GC/MS和GC法检测其中曲马多。剂量影响组：将家兔仰卧位固定于兔台上,插胃管后,空气栓塞处死；死后2h,分别以1／8 LD50（3只）、1／4 LD50（3只）和1／2 LD50（3只）曲马多灌胃染毒,0.25h后解剖动物,取心血、周围血、胆汁、尿、玻璃体液、右上肢肌肉、右下肢肌肉、胸肌、心、肝、脾、肺、肾、脑、胃,置于-20℃冰箱内保存待检,GC／MS和GC法检测其中曲马多。3.保存检材中分解动力学研究雄性犬6只,4LD50剂量曲马多（0.228g／kg）灌胃后2h,经股动脉插管采血,肝素抗凝；夹闭气管处死,取肝脏。每只犬血和肝均分为四等份,分别置于20℃、4℃、-20℃、20℃（血加NaF至1%,肝4%甲醛固定）保存,于第Oh、7d、27d、53d,99d、156d、220d,GC/MS和GC法定性、定量检测其中曲马多。WinNorLin药代动力学软件处理平均药物浓度,AIC信息判据判定动力学模型,拟合分解动力学方程,计算分解动力学参数。结果1.死后分布染毒后0.5±0.25h家兔出现中毒症状,2±0.5h后死亡。体内曲马多含量由高到低分别为肾（162.96±15.27μg／g）>胃（135.27±14.48μg／g）、肝（130.22±53.65μg／g）、脾（112.48±14.16μg／g）>肺（83.04±19.36μg／g）、脑（73.92±32.20μg／g）、心（71.86±12.16μg／g）、上肢肌肉（57.63±19.92μg／g）、下肢肌肉（54.77±17.40μg／g）>尿（1.44±0.07μg／mL）、胆汁（0.72±0.13μg／mL）、心血（.72±0.19μg／mL）、玻璃体液（0.38±0.05μg／mL）。2.死后弥散1／4LD50死后灌胃染毒0.25-6 h,家兔各组织脏器均可检出曲马多。染毒剂量增加可促进死后弥散发生,死后灌胃染毒0.25h,除1／8LD50染毒家兔玻璃体液、胆汁、尿、脑、肺、右上肢肌肉、右下肢肌肉均未检出曲马多外,其余所取脏器和体液中均检出曲马多；随着死后染毒剂量的增加各检材中检出曲马多含量增高。与10LDso染毒致死家兔相比,1／4LD50死后染毒0.25-6h内,家兔各组织中曲马多最高浓度均较染毒致死家兔低（P<0.05）,体液中曲马多最高浓度均较染毒致死家兔高（P<0.05）；1／2LD50死后染毒0.25h,家兔各组织中曲马多浓度均较染毒致死家兔低（P<0.05）,体液中曲马多浓度均较染毒致死家兔高（P<0.05）；1／8 LD50和1／4 LDso死后染毒0.25h时,家兔各组织和体液中曲马多浓度均较染毒致死家兔低（P<0.05）。3.保存检材中分解动力学不同条件保存血和肝中曲马多含量均呈下降趋势,20℃、4℃、-20℃、20℃（1%NaF）保存156d血中曲马多含量显着下降（p<0.05）；20℃、4℃、-20℃、20℃（4%甲醛）保存至27d、53d、156d、27d曲马多含量显着下降（p<0.05）；保存至220d时,血和肝脏中曲马多浓度分别显者下降至最初浓度的41.9%（20℃）、41.3%（4℃）、50.0%（-20℃）、63.7%（20℃,1%NaF）和42.97%（20℃）、49.50%（4℃）、49.49%（-20℃）、55.63%（20℃,4%甲醛）。其分解动力学符合一级动力学过程—室开放模型,可用CT=Coe-KeT表示。保存血液中曲马多的分解半衰期（t1／2）分别是200.5 d（20℃）、163.3d（4℃）、190.9d（-20℃）和307.3 d（20℃,1%NaF）。保存肝脏中曲马多的分解半衰期（t1／2）分别为137.8d（20℃）、175.2d（4℃）、268.8d（-20℃）和241.3d（20℃,4%甲醛）；根据CT=Coe-KeT方程计算的各样本中曲马多含量理论值与实测值接近。结论1.采用10LD50剂量（兔）、1/8LD50、1/4LD50、1/2LD50剂量（兔）和4LD50剂量（犬）曲马多灌胃染毒,建立了曲马多的死后分布、死后弥散、保存检材中分解动力学动物模型,可应用于曲马多中毒（死）的法医学检验和法医毒物动力学研究。2.10LD50剂量曲马多染毒致死家兔体内曲马多含量由高到低分别为肾>胃、肝、脾>肺、脑、心、上肢肌肉、下肢肌肉>尿、胆汁、心血、玻璃体液。提示除血、胃（胃内容）外,肾、肝也是曲马多中毒（死）案件法医学鉴定中毒物分析的较好检材,死后分布规律也可应用于极端案件（如碎尸）血中曲马多含量的推断。3.曲马多在家兔体内可发生死后弥散,且与染毒剂量的关。1／4LD50和1／2LD50死后染毒后3-6h和0.25h,家兔体内曲马多含量显着高于4LD50剂量染毒致死家兔。曲马多中毒（死）案件法医学鉴定时,应考虑死后弥散和死后再分布对毒物分析结果的影响,还应排除死后染毒的可能性,死后弥散规律还可用于生前服药和死后染毒的鉴别。4.曲马多在保存犬血液和肝脏中可发生分解,含量呈下降趋势,低温保存和添加防腐剂（甲醛固定）可减缓曲马多的分解,使曲马多含量下降减缓,分解半衰期延长。曲马多中毒（死）案件的法医学鉴定中,检材应在一个月内及时送检和检测,若不能及时送检,应冷冻保存或添加抑菌剂,并尽快检验。5.曲马多在不同条件保存血和肝脏中分解符合一级动力学过程一室开放模型,在曲马多中毒（死）案件法医学鉴定时,可采用CT=Coe-KeT公式和分解动力学参数推断取材当时体内曲马多浓度或送检当时检材中曲马多含量,为曲马多中毒（死）案件法医学鉴定提供科学依据。
孙倩[9]（2010）在《药物质量控制与体外代谢研究》文中认为盐酸双苯氟嗪（Dipfluzine hydrochloride）是河北医科大学药学院自行研制开发的创新药物,属于哌嗪类钙拮抗剂。可以选择性地扩张基底动脉血管、椎动脉血管及冠状动脉血管等。且对脑血管的选择性作用强于氟桂利嗪。另外发现它可以降低脑水肿、增加脑血流量、改善脑缺血症状、缩小梗塞范围,同时还具有抗血小板凝聚和血栓形成的作用,能显着保护大鼠缺血性脑损伤,有可能成为治疗缺血性脑血管疾病的新药。目前正处于临床前研究。本试验对盐酸双苯氟嗪及其制剂进行全面研究,为其质量标准的制定奠定基础。并利用微生物转化法进一步研究盐酸双苯氟嗪的代谢,发现并推测代谢产物结构。克拉维酸钾（clavulanate potassium）是由棒状链霉菌（Streptomyces clavuligerus）产生的一种β-内酰胺酶抑制剂,它与该酶可发生不可逆的结合使酶失活,可提高阿莫西林对其耐药菌的活性,故临床常使用二者的复方制剂。目前,该药物的含量测定一般采用高效液相色谱（HPLC）法。本试验采用毛细管区带电泳（HPCE）法和液相色谱-质谱联用（LC-MS）法,测定了克拉维酸钾及其制剂的含量。第一部分盐酸双苯氟嗪原料药的质量控制方法研究目的:研究盐酸双苯氟嗪原料药与质量有关的理化性质,为其质量标准的制定奠定基础。方法:（1）物理常数:①溶解度:按照中国药典（2005年版二部）凡例规定的方法对盐酸双苯氟嗪在常见溶剂中的溶解度进行了考察。②熔点:按照中国药典（2005年版二部）附录ⅥC熔点测定法第一法测定。（2）鉴别:①化学法:取盐酸双苯氟嗪适量,溶于一定量的水中,加热使溶解,放冷后,加生物碱沉淀剂,观察发生的现象。按照中国药典（2005年版二部）附录Ⅲ鉴别有机氟化物、氯化物。②紫外光谱法:取盐酸双苯氟嗪供试品及对照品适量,加无水乙醇溶解并稀释成每1 ml含18μg的溶液,在200～400 nm波长范围内进行光谱扫描。③高效液相色谱法:取盐酸双苯氟嗪供试品适量,加流动相制成每1 ml含0.1 mg盐酸双苯氟嗪的的溶液,以缓冲溶液-乙腈-甲醇（43:10:47,用磷酸调节pH值至3.5）为流动相,在230 nm的波长处检测。记录色谱图,并与对照品图谱比较。（3）检查:①一般杂质检查:参照中国药典（2005年版二部）附录,对盐酸双苯氟嗪的炽灼残渣、重金属、氟化物进行检查。②有关物质检查:采用高效液相色谱法检查有关物质。（4）含量测定:采用非水电位滴定法、紫外分光光度法和高效液相色谱法分别测定盐酸双苯氟嗪的含量,并对3种方法学进行比较。结果:（1）物理常数:①溶解度:在氯仿、甲醇中易溶,在乙醇、乙酸乙酯中溶解,在丙酮、0.1 mol/L的盐酸溶液中略溶,在水、苯、乙醚、0.1 mol/L的氢氧化钠溶液中几乎不溶。②熔点:盐酸双苯氟嗪的熔点为212℃～215℃。（2）鉴别:①化学法:加入生物碱沉淀剂后,产生白色沉淀。氯化物和氟化物鉴别呈正反应。②紫外光谱法:供试品在228 nm和243 nm有两个吸收峰,与对照品紫外图谱一致。③高效液相色谱法:盐酸双苯氟嗪供试品所显主峰的保留时间与对照品一致。（3）检查:炽灼残渣小于0.20 %;重金属含量小于10 ppm;氟化物含量均小于理论值。②有关物质检查:HPLC法确定色谱条件为:Restek C18柱,流动相为缓冲溶液-乙腈-甲醇（43:10:47）,检测波长为230 nm,流速为1 ml/min,最低检测限为2.0 ng。（4）含量测定:3种方法的含量测定结果基本一致,样品含量均大于98.5 %。确定非水电位滴定法为含量测定方法。结论:本文建立了盐酸双苯氟嗪鉴别、检查和含量测定的方法,为其质量控制提供了依据,可有效控制盐酸双苯氟嗪的质量。第二部分注射用盐酸双苯氟嗪的质量控制方法研究目的:研究注射用盐酸双苯氟嗪的鉴别、检查、含量测定等方法,为其质量标准制订奠定基础。方法:（1）鉴别:①化学法:取本品细粉适量,溶于一定量的水中,溶解,加生物碱沉淀剂,观察发生的现象。按照中国药典（2005年版二部）附录Ⅲ鉴别氯化物。②紫外光谱法:取本品细粉适量,加无水乙醇溶解,过滤,制成每1 ml含18μg盐酸双苯氟嗪的溶液,在200～400 nm波长范围内进行光谱扫描。③高效液相色谱法:取本品细粉适量,加流动相制成每1 ml含0.1 mg盐酸双苯氟嗪的溶液,以缓冲溶液-乙腈-甲醇（43:10:47,用磷酸调节pH值至3.5）为流动相,在230 nm的波长下检测。记录色谱图,并与对照品图谱比较。（2）检查:①有关物质:采用高效液相色谱法对注射用盐酸双苯氟嗪的特殊杂质进行检查。②装量差异:按照中国药典（2005年版二部）附录要求检查粉针剂的装量差异。（3）含量测定:采用紫外分光光度法、高效液相色谱法和毛细管区带电泳法分别测定注射用盐酸双苯氟嗪的含量,并对3种方法进行比较。结果:（1）鉴别:①化学法:加入生物碱沉淀剂后,产生白色沉淀。氯化物鉴别呈正反应。②紫外光谱法:供试品在228 nm和243 nm的波长处有两个吸收峰。③高效液相色谱法:供试品图谱中盐酸双苯氟嗪峰的保留时间与对照品保留时间一致。（2）检查:①有关物质:杂质限量为2.0 %,最低检测限为2.0 ng,该法灵敏度高。②装量差异:该制剂的装量差异符合规定。（3）含量测定:3种方法的测定结果基本一致,辅料对三种测定方法均无干扰。选用高效液相色谱法作为含量测定方法。结论:本文建立了注射用盐酸双苯氟嗪的鉴别、检查、含量测定的方法,为考察该制剂的质量提供了可靠方法。第三部分盐酸双苯氟嗪的体外代谢研究目的:通过微生物转化、肠道菌厌氧培养法寻找代谢物,并推测结构。方法:（1）微生物转化实验:经过筛选,选出转化能力强的菌株对盐酸双苯氟嗪进行转化,制备少量转化产物单体,通过MS数据对其结构进行确认。（2）肠道菌培养:取大鼠粪便,利用肠道菌厌氧培养的方法,研究盐酸双苯氟嗪的代谢产物,采用HPLC-PDA分析。结果:微生物转化实验,经筛选发现侧孢霉（Sporotrichum sp.,AS 3.2882）对盐酸双苯氟嗪的代谢能力强,重现性好,由此得到转化产物,推测其结构为1-二苯甲基-4-（4-氟苯基-4-羟基）丁基哌嗪（以M表示）。肠内菌厌氧培养液中未发现代谢物。结论:通过微生物转化法得到转化产物,推测了其化学结构。第四部分毛细管区带电泳法测定克拉维酸钾及其制剂的含量目的:建立简便、快速分析克拉维酸钾及其制剂含量的毛细管区带电泳方法。方法:采用非涂层石英毛细管柱,有效长度50 cm;运行缓冲溶液:20 mmol/L磷酸盐缓冲液（pH 6.0）;工作电压25 kV;进样电压20 kV,进样时间5 s;柱温20℃;检测波长214 nm。结果:克拉维酸钾在0.05208～0.3125 mg/ml范围内线性关系良好,相关系数为0.9996（n=6）。阿莫西林克拉维酸钾（7:1）分散片中克拉维酸钾的平均回收率（n=9）为99.2 %,RSD为0.77 %;阿莫西林克拉维酸钾（4:1）干混悬剂中克拉维酸钾的平均回收率（n=9）为99.4 %,RSD为1.0 %;最低检测限为1.953μg/ml。结论:本方法简便、准确、快速,为克拉维酸钾及其制剂的质量控制提供了一种新的分析手段。第五部分LC-MS法测定克拉维酸钾及其制剂的含量目的:建立液相色谱-质谱联用法,测定克拉维酸钾及其制剂的含量。方法:采用Restek C18色谱柱,流动相:5 mmol/L醋酸铵溶液-乙腈（90:10）,流速:0.7 ml/min,柱温:25℃,采用ESI离子源,多反应监测（MRM）扫描方式,负离子模式。结果:克拉维酸钾在10.33～1033 ng/ml范围内线性关系良好,相关系数为0.9989（n=6）。阿莫西林克拉维酸钾（7:1）分散片中克拉维酸钾的平均回收率（n=9）为98.5 %,RSD为1.2 %;阿莫西林克拉维酸钾（4:1）干混悬剂中克拉维酸钾的平均回收率（n=9）为99.0 %,RSD为1.1 %;最低检测限为1.033 ng/ml。结论:本方法准确、快速,为克拉维酸钾及其制剂生产中的质量控制提供了一种新的可靠的分析手段。
孙璐,杨亚楠,严静[10]（2009）在《手性药物的立体选择性药物动力学》文中研究指明人体的手性环境造成了手性药物对映体的立体选择性药物动力学。由于体内生物大分子常常具有不同的立体构型,药物分子空间排列上的微小改变,可导致与生物大分子亲和力的明显差异,对映体之间表现出不同的药物动力学特征。药物动力学的立体选择性表现在手性药物的吸收、分布、代谢和排泄4个过程的差异,该文对影响这些差异的因素进行逐一的分析。
二、Gender-related differences in pharmacokinetics of enantiomers of trans-tramadol and its active metabolite, trans-O-demethyltramadol, in rats（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、Gender-related differences in pharmacokinetics of enantiomers of trans-tramadol and its active metabolite, trans-O-demethyltramadol, in rats（论文提纲范文）
（1）mPEG2k-PCLx聚合物胶束对大鼠体内肝CYP450酶活性的影响（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 缩略词 |
| 前言 |
| 第一章 mPEG_(2k)-PCL_x聚合物胶束的制备与表征 |
| 1 仪器和材料 |
| 1.1 仪器 |
| 1.2 试剂 |
| 1.3 动物 |
| 2 方法 |
| 2.1 聚合物胶束的制备与表征 |
| 2.2 体外稳定性评价 |
| 2.3 溶血性考察 |
| 2.4 离体肝细胞对聚合物胶束的摄取 |
| 2.5 聚合物胶束在大鼠体内的分布 |
| 3 结果 |
| 3.1 聚合物胶束表征 |
| 3.2 体外稳定性 |
| 3.3 溶血性 |
| 3.4 肝细胞对聚合物胶束的摄取 |
| 3.5 聚合物胶束在大鼠体内的分布 |
| 4 讨论 |
| 5 本章小结 |
| 第二章 mPEG_(2k)-PCL_x聚合物胶束静脉注射后对大鼠肝脏CYP450 酶活性的影响 |
| 1 仪器与材料 |
| 1.1 仪器 |
| 1.2 试剂 |
| 1.3 动物 |
| 2 方法 |
| 2.1 溶液配制 |
| 2.2 给药方案设计及样品收集 |
| 2.3 肝毒性评价 |
| 2.4 肝脏CYP450 酶活性的考察 |
| 2.5 LC-MS/MS检测 |
| 2.6 mPEG_(2k)-PCL_(3.5k)聚合物胶束对CYP450 酶基因水平的影响 |
| 2.7 mPEG_(2k)-PCL_(3.5k)聚合物胶束对CYP450 酶蛋白表达的影响 |
| 2.8 免疫组化分析 |
| 2.9 数据处理 |
| 3 结果 |
| 3.1 mPEG_(2k)-PCL_x聚合物胶束的肝脏毒性 |
| 3.2 mPEG_(2k)-PCL_x聚合物胶束对肝脏CYP450 酶活性的影响 |
| 3.3 mPEG_(2k)-PCL_(3.5k)聚合物胶束对CYP450 酶基因水平的影响 |
| 3.4 mPEG_(2k)-PCL_(3.5k)聚合物胶束对CYP450 酶蛋白表达的影响 |
| 3.5 免疫组化分析 |
| 4 讨论 |
| 5 本章小结 |
| 第三章 mPEG_(2k)-PCL_(3.5k)聚合物胶束对CYP450 酶底物药物药代动力学的影响 |
| 1 仪器与材料 |
| 1.1 仪器 |
| 1.2 试剂 |
| 1.3 动物 |
| 2 方法 |
| 2.1 溶液配制 |
| 2.2 给药方案设计 |
| 2.3 样品处理及LC-MS/MS检测 |
| 2.4 药代动力学分析 |
| 3 结果 |
| 3.1 单剂量静脉注射后对CYP450 酶底物药物药代动力学的影响 |
| 3.2 多剂量静脉注射后对CYP450 酶底物药物药代动力学的影响 |
| 4 讨论 |
| 5 本章小结 |
| 结论和展望 |
| 参考文献 |
| 综述 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 附录 |
（2）利伐沙班在大鼠体内手性转化及组织分布的研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 1. 绪论 |
| 1.1 手性药物的研究概况 |
| 1.1.1 手性药物的研究意义 |
| 1.1.2 手性药物对映体的生物活性特性 |
| 1.1.3 手性药物的立体选择性药物动力学 |
| 1.2 手性药物常用的液相色谱分离分析方法 |
| 1.2.1 手性流动相添加剂法 |
| 1.2.2 手性固定相法 |
| 1.2.3 手性衍生化法 |
| 1.3 利伐沙班的研究概况 |
| 1.4 研究目的及方案 |
| 2. 利伐沙班对映体UPLC-MS/MS分离方法的研究 |
| 2.1 实验部分 |
| 2.1.1 仪器与试剂 |
| 2.1.2 利伐沙班标准溶液及其他工作溶液的配制 |
| 2.2 色谱及质谱方法的建立 |
| 2.3 利伐沙班对映体的手性分离 |
| 2.3.1 流动相中有机溶剂的种类对保留的影响 |
| 2.3.2 流动相中有机溶剂的比例对分离度的影响 |
| 2.3.3 流速对分离度的影响 |
| 2.3.4 柱温对分离度的影响 |
| 2.3.5 利伐沙班色谱及质谱条件 |
| 2.4 分析方法确证 |
| 2.4.1 系统适用性 |
| 2.4.2 标准曲线与线性范围 |
| 2.4.3 检出限与定量限 |
| 2.4.4 回收率与精密度 |
| 2.5 小结 |
| 3. 利伐沙班对映体大鼠体内构型转化的研究 |
| 3.1 实验部分 |
| 3.1.1 仪器与试剂 |
| 3.1.2 利伐沙班药液的配制及给药 |
| 3.1.3 血浆样品分析方法 |
| 3.1.4 血浆样品预处理 |
| 3.2 血浆中利伐沙班LC-MS/MS分析方法的确证 |
| 3.2.1 方法的选择性 |
| 3.2.2 标准曲线与线性范围 |
| 3.2.3 准确度与精密度 |
| 3.2.4 绝对回收率 |
| 3.3 利伐沙班对映体大鼠体内构型转化研究 |
| 3.3.1 实验方案及血浆样品采集 |
| 3.3.2 S-利伐沙班大鼠体内构型转化 |
| 3.3.3 R-利伐沙班大鼠体内构型转化 |
| 3.4 小结 |
| 4. 利伐沙班大鼠组织分布试验 |
| 4.1 实验部分 |
| 4.1.1 仪器与试剂 |
| 4.1.2 组织样品分析方法 |
| 4.1.3 组织样品预处理 |
| 4.2 组织中利伐沙班LC-MS/MS分析方法的确证 |
| 4.2.1 方法的选择性 |
| 4.2.2 标准曲线的制备 |
| 4.2.3 方法的精密度与准确度 |
| 4.3 利伐沙班大鼠组织分布研究 |
| 4.3.1 分析方法 |
| 4.3.2 实验方案及样品制备 |
| 4.3.3 利伐沙班大鼠组织分布 |
| 4.4 小结 |
| 5. 结论及展望 |
| 5.1 主要结论 |
| 5.2 展望 |
| 致谢 |
| 参考文献 |
（3）雄激素对肝脏CYP3A和脑CYP2D的调控机制研究（论文提纲范文）
| 缩略词 |
| 中文摘要 |
| ABSTRACT |
| 引言 |
| 第一部分 雄激素通过改变GH分泌模式介导肝脏CYP3A表达调控的分子机制研究 |
| 一、实验材料 |
| 二、主要仪器 |
| 三、实验方法 |
| 实验结果 |
| 讨论 |
| 第二部分 雄激素通过脑内miRNA选择性调控脑CYP2D的表达机制研究 |
| 一、实验材料 |
| 二、主要仪器 |
| 三、实验方法 |
| 实验结果 |
| 讨论 |
| 参考文献 |
| 综述 |
| 参考文献 |
| 博士期间发表论文情况 |
| 后记 |
（4）细胞色素P4502D6*10基因多态性对术后曲马多药代动力学和药效动力学的影响（论文提纲范文）
| 致谢 |
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 中英文缩写词对照表 |
| 引言 |
| 参考文献 |
| 第一部分 CYP2D6~*10基因多态性对曲马多术后药代动力学的影响 |
| 前言 |
| 1 材料与方法 |
| 1.1 病人选择 |
| 1.2 麻醉实施及管理 |
| 1.3 血样采集 |
| 1.4 聚合性酶联反应—限制性酶切(PCR-RFLP)用于CYP2D~*10基因分型 |
| 1.5 高效液相质谱法(LC-MS/MS)测定曲马多及其代谢产物O基曲马多(M1)的血药浓度 |
| 1.6 统计学方法 |
| 2 结果 |
| 2.1 CYP2D6~*10基因分型结果 |
| 2.2 哈迪-温伯格平衡计算 |
| 2.3 人口统计学资料和病人一般情况 |
| 2.4 曲马多及其代谢产物O基曲马多(M1)的血药浓度与药代动力学参数计算 |
| 3 讨论 |
| 4 小结 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 附录1 知情同意1 |
| 附录2 美国麻醉医师协会评分 |
| 第二部分 细胞色素P450 2D6~*10基因多态性对病人曲马多药效动学的影响 |
| 前言 |
| 1 材料与方法 |
| 1.1 病人选择 |
| 1.2 麻醉实施及管理 |
| 1.3 血样采集 |
| 1.4 术后纪录及疼痛评估 |
| 1.5 聚合性酶联反应——限制性酶切(PCR-RFIP)用于CYP2D~*10的基因分型(方法同本研究第一部分) |
| 1.6 统计学方法 |
| 2 结果 |
| 2.1 CYP2D6~*10基因分型结果 |
| 2.2 哈迪-温伯格平衡计算 |
| 2.3 人口统计学及临床围术期一般资料 |
| 2.4 病人术后疼痛评分 |
| 2.5 病人曲马多用量及病人满意度 |
| 2.6 曲马多术后副反应 |
| 3 讨论 |
| 4 小结 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 附录1 知情同意2 |
| 附录2 疼痛评估工具 |
| 结论 |
| 综述 |
| 参考文献 |
（5）乙醇与苯丙胺类毒品多药滥用对大鼠体内毒物分布影响的实验研究（论文提纲范文）
| 主要缩略语英汉对照 |
| 摘要 |
| Abstract |
| 前言 |
| 参考文献 |
| 第一章 急性、亚急性乙醇和甲基苯丙胺多药滥用中毒大鼠体内MA分布 |
| 1 材料与方法 |
| 2 实验结果 |
| 3 讨论 |
| 4 小结 |
| 参考文献 |
| 第二章 乙醇和MDMA多药滥用急性中毒大鼠体内MDMA死后再分布 |
| 1 材料与方法 |
| 2 实验结果 |
| 3 讨论 |
| 4 小结 |
| 参考文献 |
| 结论 |
| 创新点 |
| 综述 多药滥用的法医学研究现状 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 攻读学位期间发表学术论文目录 |
| 攻读博士研究生期间参与课题 |
| 致谢 |
（6）达卢生坦外消旋体的手性拆分及其体内外代谢研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 引言 |
| 第一部分 达卢生坦外消旋体的HPLC 法手性拆分及含量测定 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 附图 |
| 附表 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 参考文献 |
| 第二部分 达卢生坦体外代谢研究 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 附图 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 参考文献 |
| 第三部分 达卢生坦体内代谢研究 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 附图 |
| 附表 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 参考文献 |
| 结论 |
| 综述 手性药物代谢研究概况与进展 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
（8）曲马多在家兔体内的死后弥散及犬保存检材中的分解动力学研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 正文 |
| 前言 |
| 第一部分 曲马多在家兔体内的死后分布研究 |
| 一 材料与方法 |
| 二 结果 |
| 第二部分 曲马多在家兔体内死后弥散研究 |
| 一 材料与方法 |
| 二 结果 |
| 第三部分 曲马多在犬保存检材中的分解动力学 |
| 一 材料与方法 |
| 二 结果 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 参考文献 |
| 综述 |
| 作者简历 |
| 致谢 |
（9）药物质量控制与体外代谢研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 研究论文 药物质量控制与体外代谢研究 |
| 引言 |
| 第一部分 盐酸双苯氟嗪原料药的质量控制方法研究 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 附图 |
| 附表 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 参考文献 |
| 第二部分 注射用盐酸双苯氟嗪的质量控制方法研究 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 附图 |
| 附表 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 参考文献 |
| 第三部分 盐酸双苯氟嗪的体外代谢研究 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 附图 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 参考文献 |
| 第四部分 毛细管区带电泳法测定克拉维酸钾及其制剂的含量 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 附图 |
| 附表 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 参考文献 |
| 第五部分 LC-MS 法测定克拉维酸钾及其制剂的含量 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 附图 |
| 附表 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 参考文献 |
| 结论 |
| 综述 手性药物的立体选择性代谢及影响因素研究概况 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
（10）手性药物的立体选择性药物动力学（论文提纲范文）
| 1 手性药物吸收的立体选择性 |
| 2 手性药物分布的立体选择性 |
| 3 手性药物代谢的立体选择性 |
| 4 手性药物排泄的立体选择性 |
四、Gender-related differences in pharmacokinetics of enantiomers of trans-tramadol and its active metabolite, trans-O-demethyltramadol, in rats（论文参考文献）
- [1]mPEG2k-PCLx聚合物胶束对大鼠体内肝CYP450酶活性的影响[D]. 李谦. 华中科技大学, 2019(03)
- [2]利伐沙班在大鼠体内手性转化及组织分布的研究[D]. 马筱娴. 西安科技大学, 2016(03)
- [3]雄激素对肝脏CYP3A和脑CYP2D的调控机制研究[D]. 李杰. 武汉大学, 2015(07)
- [4]细胞色素P4502D6*10基因多态性对术后曲马多药代动力学和药效动力学的影响[D]. 徐静. 浙江大学, 2014(04)
- [5]乙醇与苯丙胺类毒品多药滥用对大鼠体内毒物分布影响的实验研究[D]. 梁曼. 华中科技大学, 2011(12)
- [6]达卢生坦外消旋体的手性拆分及其体内外代谢研究[D]. 王娜. 河北医科大学, 2011(10)
- [7]药物分析（Ⅱ）[J]. 柴逸峰,朱臻宇,陈啸飞. 分析试验室, 2010(10)
- [8]曲马多在家兔体内的死后弥散及犬保存检材中的分解动力学研究[D]. 李彬. 山西医科大学, 2010(02)
- [9]药物质量控制与体外代谢研究[D]. 孙倩. 河北医科大学, 2010(04)
- [10]手性药物的立体选择性药物动力学[J]. 孙璐,杨亚楠,严静. 中国药物化学杂志, 2009(06)