一、沙利度胺治疗多种癌症（论文文献综述）
耿陈露[1]（2021）在《来那度胺增强T细胞抗肿瘤活性的功能与机制研究》文中研究说明T细胞是抗肿瘤免疫反应的重要组成部分,是肿瘤免疫治疗的主要作用对象。充分激活T细胞需要TCR（T cell receptor）识别MHC（Major histocompatibility complex）呈递的抗原多肽产生抗原信号,还需要一系列共刺激信号。T细胞表面的CD28共刺激受体与B7配体相互作用,激活下游共刺激信号,促进T细胞的激活和效应细胞功能,这对充分激活T细胞抗肿瘤免疫反应至关重要。但在人体衰老过程和部分实体瘤中,CD8+T细胞表面的CD28蛋白表达会逐渐缺失,CD28的缺失会导致T细胞免疫反应不足以及PD-1/PD-L1（Programmed death-1/programmed death-ligand 1）免疫检查点抑制剂失效。来那度胺（lenalidomide）是一种免疫调节药物（Immunomodulatory drugs,IMi Ds）,可以在缺少CD28和B7相互作用的情况下共刺激T细胞,但来那度胺能否在实体瘤中通过共刺激CD28-T细胞弥补CD28缺失导致的T细胞免疫反应不足以及PD-1/PD-L1抗体治疗失效并没有得到阐述。我们构建了CrbnI391V基因敲入小鼠模型,在小鼠中模拟来那度胺对人源T细胞的共刺激作用,用于探讨来那度胺的共刺激作用对实体瘤免疫治疗的意义。我们的研究结果表明,在CD28缺失的CrbnI391V小鼠中,来那度胺共刺激CD28-CD8+T细胞,增强T细胞免疫反应,可以抑制肿瘤生长并弥补CD28缺失导致的PD-1抗体治疗失效。在结直肠癌病人的肿瘤样本中,来那度胺可以共刺激CD28-CD8+T细胞,并增强这群T细胞对PD-1抗体的响应。在分子机制层面,已知来那度胺可以在T细胞中靶向CRL4CRBN E3泛素连接酶导致转录因子IKZF1（Ikaros）和IKZF3（Aiolos）泛素化降解,上调白细胞介素-2（Interleukin-2,IL-2）。我们进一步揭示来那度胺可以在CD8+T细胞中上调一些Notch靶基因的表达,而来那度胺在Cd28-/-CrbnI391V小鼠中恢复PD-1抗体的肿瘤抑制效果需要IL-2和Notch信号的参与。这些结果提示,来那度胺有望在肿瘤中浸润有大量CD28-CD8+T细胞的实体瘤病人中增强PD-1抗体的疗效,这一发现对实体瘤的免疫治疗具有一定的临床指导意义。我们尝试进一步挖掘来那度胺的共刺激作用在实体瘤中的治疗潜力。为此,我们通过体内CRISPR文库筛选系统性地寻找能够增强结肠癌细胞对来那度胺治疗敏感性的基因突变,并发现Ptpn2、Jak1和Eef2等基因突变使得小鼠结肠癌细胞对来那度胺的治疗更加敏感。这为充分发挥来那度胺在结肠癌中的免疫治疗潜力提供了潜在的生物标志物和联合治疗靶点。最后,我们利用Cd28-/-CrbnI391V小鼠CD8+T细胞筛选了一些来那度胺类似物,并发现了两个全新的化合物可以高效地共刺激CD8+T细胞,将来可用于进一步肿瘤免疫治疗的研究。创新点:1.明确来那度胺可以在体内和体外共刺激CD28-CD8+T细胞,有望弥补CD28缺失导致的T细胞免疫反应不足。2.发现来那度胺有可能弥补CD28缺失导致的PD-1抗体治疗失效。3.发现来那度胺可以在CD8+T细胞中上调一些Notch靶基因的表达,并确定了这是来那度胺共刺激CD8+T细胞的分子机制之一。4.通过CRISPR文库筛选发现Ptpn2、Jak1和Eef2等基因突变使得小鼠结肠癌细胞对来那度胺治疗更加敏感。
刘建婷[2]（2021）在《沙利度胺预防高致吐化疗致延迟性呕吐临床观察》文中认为目的:观察沙利度胺（Thalidomide,THD）75mg,1次/日,晚餐后服用,与昂丹司琼联合泼尼松对比昂丹司琼联合泼尼松对高致吐性化疗（Highly emetogenic chemotherapy,HEC）所致延迟性呕吐（化疗后24-120小时）的治疗效果。方法:回顾性分析2019年5月-2020年5月大理大学第一附属医院接受HEC且依从性好的患者79例,根据止吐方案不同分为THD组和对照组,THD组42例化疗后24小时口服昂丹司琼、泼尼松、沙利度胺,对照组37例化疗后24小时口服昂丹司琼、泼尼松。归纳总结两组患者的临床特点、化疗方案,通过国际通用评价体系比较两组延迟性呕吐的控制率及不良反应的发生率,并应用SPSS 19.0统计学软件进行统计分析。结果:1.THD组与对照组治疗结束后生命体征平稳,根据美国东部肿瘤协作组（Eastern cooperative oncology group,ECOG）评分较治疗前无变化。2.对照组预防延迟性呕吐完全缓解（Complete remission,CR）11例（29.73%）,THD组预防延迟性呕吐CR 22例（52.38%）,P=0.042。3.对照组预防延迟性呕吐总有效率（Overall response rate,ORR）70.27%,THD组预防延迟性呕吐ORR 88.10%,P=0.049。4.两组患者不良反应均为1-2级,可耐受,无3级及以上不良反应发生;无沙利度胺相关严重不良事件。5.对照组发生便秘16例（43.24%）,THD组发生便秘27例（64.29%）,P=0.06;6.对照组发生口干10例（27.03%）,THD组发生口干25例（59.52%）,P=0.004;7.对照组发生周围神经系统毒性13例（35.14%）,THD组发生周围神经系统毒性10例（23.81%）,P=0.269;8.对照组发生厌食11例（29.73%）,THD组发生厌食5例（11.90%）,THD组厌食发生率明显低于对照组,P=0.049;9.对照组发生失眠12例（32.43%）,THD组发生失眠7例（16.67%）,THD组失眠发生率明显低于对照组,P=0.102。结论:1.本研究THD组与对照组治疗结束后生命体征平稳,ECOG评分较治疗前无变化。对高致吐化疗方案患者使用沙利度胺联合昂丹司琼、泼尼松,可以有效控制延迟性呕吐发生率。2.对照组及THD组无血栓栓塞事件及心脏疾病发生。THD组口干发生率高于对照组。厌食发生率低于对照组,提示可能有更好的生活质量。
梁翠绿[3]（2021）在《紫杉烷类致周围神经病变的影响因素及11种药物预防神经病变疗效的网状meta分析》文中认为目的:本研究的第一部分在乳腺癌患者中探究接受紫杉烷类药物多西他赛和注射用白蛋白结合型紫杉醇致周围神经病变发生的临床影响因素,第二部分采用网状meta分析系统评价神经节苷脂、omega-3脂肪酸、黄芪桂枝五物汤、甲钴胺等11种药物预防铂类和紫杉烷类药物致周围神经病变（PTIPN）的有效性,为今后临床治疗提供参考。方法:1.影响因素分析:对2019年3月-2020年12月收治的符合纳排标准患者进行前瞻性研究,通过查询电子系统、问诊、进行量表评估来获取患者一般性机体指标、化疗相关指标、共同使用药物等相关信息,使用SPSS.24.0对获取数据进行统计学分析,先通过单因素分析筛选出总的和严重紫杉烷类药物治疗致周围神经病变（TIPN）的影响因素,再使用logistic二元回归模型进行多因素分析,寻找影响总的和严重TIPN发生的独立危险因素。2.网状meta分析:检索Pubmed、Cochrane library、Embase、中国知网、万方数据库和维普数据库中药物预防PTIPN的随机对照试验,检索时限均为建库至2020年11月,提取有关数据后用stata14.0与ADDIS1.16.6软件进行统计分析。结果:1.影响因素分析:共纳入268名患者,经过单因素和多因素分析显示累积剂量（OR=3.533,95%CI:1.797～6.944,p<0.001）、BMI（OR=2.926,95%CI:1.621～5.281,p<0.001）、体表面积（OR=1.724,95%CI:1.011～2.941,p=0.045）、低钙血症（OR=4.899,95%CI:1.518～15.811,p=0.008）均可增加总的TIPN发生风险,而仅有累积剂量（OR=2.577,95%CI:1.161～5.719,p=0.020）和体表面积（OR=2.040,95%CI:1.073～3.877,p=0.030）是影响严重TIPN发生的独立危险因素。2.网状meta分析:共纳入70项研究,合计样本量6201例,网状meta分析结果显示:无论在降低总的还是严重PTIPN发生率方面,氨磷汀、神经节苷脂、黄芪桂枝五物汤、谷胱甘肽、维生素E、钙镁输注、omega-3脂肪酸均优于安慰剂或空白,等级概率图和SUCRA曲线图都显示氨磷汀、黄芪桂枝五物汤、omega-3脂肪酸排序在前。11种药物除氨磷汀报导低血压和加重恶心呕吐外,其余药物与安慰剂或空白对比均无显着性差异。结论:1.累积剂量、BMI、体表面积、低钙血症是影响总TIPN发生的风险因素,而累积剂量和体表面积是影响严重TIPN发生的独立危险因素。在今后乳腺癌治疗时针对BMI和体表面积较大、出现低钙血症、累积剂量较大的患者可密切关注TIPN的发生,积极采取预防性干预措施。2.黄芪桂枝五物汤最能有效预防PTIPN的发生,神经节苷酯、维生素E、omega-3脂肪酸、钙镁输注、谷胱甘肽也能降低PTIPN的发生率。本文存在着局限性,尚有待更多研究设计严谨,方法得当,尤其是在高加索人群中开展的随机对照试验来给予证实。
卢静[4]（2021）在《优化多发性骨髓瘤预后评估系统的相关研究》文中认为研究目的多发性骨髓瘤（MM）是血液系统第二位常见的恶性肿瘤,其临床表现及肿瘤细胞生物学特征具有显着异质性,患者生存期可短至数月,或长达十余年。早期对患者进行预后分期,进而制定分层治疗策略,一直是临床关注的重点。近年来随着靶向新药,如沙利度胺、硼替佐米、来那度胺和单抗广泛应用,显着改善患者生存,MM预后分层系统也随之不断更新。2005年国际骨髓瘤工组（IMWG）提出国际分期（ISS）系统。2015年IMWG在原ISS分期基础上,联合乳酸脱氢酶（LDH）和高危细胞遗传学改变,制定的修订后的ISS分期（R-ISS）系统。ISS分期和R-ISS分期是国内外指南中一致推荐的MM分期系统,在临床上广泛应用。ISS分期是基于传统治疗时期患者数据,初始分析时未实际纳入中国患者信息,亚组分析显示在亚洲人群中ISSⅡ和Ⅲ期患者生存无显着差异。新药时期ISS分期是否依然适用于我国MM患者,仍存在争议。本研究首先验证新药时期ISS分期系统在中国初诊骨髓瘤患者中的预后价值。进一步探讨R-ISS分期系统是否适用于中国初诊骨髓瘤患者。血清游离轻链（s FLC）对于MM疾病监测及预后具有重要价值。在前期研究基础上,最终将R-ISS分期与s FLC结合起来,建立改良的R-ISS分期（MR-ISS）系统,优化现有的R-ISS分期系统。研究方法本研究首先回顾性分析1016名2008年-2012年在中国三个骨髓瘤诊疗中心初诊骨髓瘤（NDMM）患者的临床资料。统计ISSⅠ/Ⅱ/Ⅲ期患者的中位生存期（OS）、中位无疾病进展期（PFS）,并进一步分析在硼替佐米诱导治疗组和沙利度胺诱导治疗组中,ISSⅠ/Ⅱ/Ⅲ期患者的生存差异。为了进一步探讨修订后的ISS分期,即R-ISS分期是否适用于新药时期的中国骨髓瘤患者,进一步回顾性分析2010年-2015年在本中心就诊的202例NDMM患者的临床资料。患者根据R-ISS分期系统进行分组,以原ISS分期系统为对照,分析R-ISS分期在MM患者中的预后价值。应用Kaplan-Meier曲线分析R-ISSⅠ/Ⅱ/Ⅲ期患者的生存差异,比较R-ISS分期与ISS分期组间的相对风险度差异。根据不同年龄、是否接受硼替佐米为主方案治疗以及是否进行移植等因素,进行亚组分析。验证R-ISS分期在中国骨髓瘤患者OS及PFS中的预后评估价值。最终在前期研究结果的基础上,将R-ISS和s FLC两项预后因素结合起来,建立了改良的R-ISS分期,即MR-ISS分期系统。回顾性分析595名2010年6月至2016年12月本中心连续就诊NDMM患者资料,确定MR-ISS分期标准,进行亚组分析确定MR-ISS分期的适用范围。对患者比例最高的MR-ISSⅡ期进一步进行危险分层,并在独立样本中验证MR-ISS分期的预后评估价值。研究结果（1）回顾性分析1016名多发性骨髓瘤患者数据,ISSⅠ/Ⅱ/Ⅲ期患者的中位OS分别为未达到、55.4和41.7个月（P<0.001）;中位PFS分别为30、29.5和25个月（P=0.072）。在亚组分析中,沙利度胺治疗组ISSⅠ/Ⅱ/Ⅲ期患者的总生存有显着差异;而在硼替佐米治疗组,ISSⅠ期与Ⅱ期的患者生存没有统计学差异。（2）回顾性分析202例初诊骨髓瘤患者,R-ISSⅠ/Ⅱ/Ⅲ期患者分别为56例、108例和38例;ISSⅠ/Ⅱ/Ⅲ期患者分别为62例、70例和70例。因ISS分期中部分Ⅰ期、Ⅲ期患者进入R-ISSⅡ期,R-ISSⅡ期患者比例最高,Ⅰ期与Ⅲ期患者比例明显减少。R-ISSⅠ/Ⅱ/Ⅲ期中位OS分别为未达到、61和38个月,各期间生存比较均具有统计学差异（P<0.001）。Cox预后风险模型分析,在OS中R-ISSⅢ期vsⅠ期的相对风险度（HR）为9.606,明显高于ISSⅢ期vsⅠ期中的HR（4.127）,HR增加近两倍,提示R-ISS系统可以更好的评估MM患者的预后。亚组分析显示,R-ISS在年轻、接受硼替佐米为基础方案及未行移植的患者中具有预后评估价值。对于PFS而言,在诊断后的最初两年,R-ISSⅠ期患者的PFS优于Ⅱ期、Ⅲ期,R-ISSⅢ期的PFS较短,但在两年后R-ISSⅡ期的PFS趋于稳定,与R-ISSⅠ期相比无统计学差异,这也许与患者疾病进展后挽救治疗方案不同,从而导致分期的偏移有关。（3）在前期研究基础上,回顾性分析我科2010至2016年收治的595例NDMM患者临床资料,联合R-ISS分期和s FLC,建立改良的R-ISS分期（MR-ISS）系统,确定MR-ISS分期标准,Ⅰ期为:R-ISSⅠ期,s FLC比值<80（n=66）;Ⅲ期为:R-ISSⅢ期,s FLC比值≥80（n=87）;Ⅱ期:不符合Ⅰ期和Ⅲ期的所有患者（n=442）。中位随访48.67月,MR-ISS分期Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ期患者,中位OS分别为未达到、48.67和21.3个月（P<0.0001）,中位PFS分别为50.97、27.27和13.4个月（P<0.0001）。R-ISSⅠ/Ⅱ/Ⅲ期患者的中位OS分别为:未达到、43.4和33.37个月（P<0.0001）,中位PFS分别30.97、28.97和14.23个月（P<0.0001）。MR-ISSⅠ期和Ⅲ期患者的总生存期,与R-ISS分期Ⅰ期和Ⅲ期的患者相比有显着差异。MR-ISSⅡ期患者占比较多,基于各种变量进行单变量Cox分析,结果显示MR-ISSⅡ期患者的不良预后与三个危险因素相关,具体为:老年患者（HR,1.757）、高LDH水平（HR,1.858）和肾功能不全（HR,1.664）。将每个不良预后因素计1分,建立MR-ISSⅡ期风险分层模型,得分为0、1或≥2个的患者分别属于低危组、中危组和高危组。442例患者中,46.4%的患者属于低危组（无高危因素,0分）,42.1%的患者属于中危组（1个因素,1分）,11.5%的患者属于高危组（≥2个因素,2-3分）。低危组患者中位OS为59.2个月,中危组为43.5个月,高危组为32个月（P<0.001）。最后我们在独立的MM患者样本中,再次验证MR-ISS分期具有预后评估价值。研究结论本研究证实,目前ISS分期系统仍适用于新药时期中国多发性骨髓瘤患者,硼替佐米能部分改善ISS分期较晚期患者的不良预后。R-ISS分期系统可较好的区分患者总体生存时间,在亚组分析中显示硼替佐米治疗组、年龄较小、未行移植的骨髓瘤患者中具有预后评估价值,R-ISS分期部分适用于中国MM患者的预后评估。MR-ISS分期系统,可以将患者分为生存差异显着的三组,特别是可以进一步区分可能快速进展及疾病复发的高危患者,与R-ISS分期系统相比,具有更高的风险预测能力。
王冬菊,詹智斌[5]（2021）在《某院2019年住院患者沙利度胺片超说明书适应症使用情况分析》文中指出目的分析某院住院患者对沙利度胺的超说明书适应症用药情况,为临床对沙利度胺的合理使用提供参考,增强该院超说明书用药管理。方法回顾性提取某院2019年所有使用沙利度胺的住院患者病例信息,按患者的性别年龄、科室分布、疾病诊断进行统计,根据疾病诊断查找用药证据,评价采用沙利度胺超适应症用药的合理性。结果 2019年该院共有291例住院患者使用了沙利度胺治疗,男207例,女84例,比例约为5∶2。沙利度胺在该院肿瘤科、内分泌科、血液病科使用的频率较高,分别占42.6%、24.8%、13.8%。该院沙利度胺均为超适应症用法,包括肺恶性肿瘤（19.6%）、强直性脊柱炎（18.9%）、多发性骨髓瘤（14.1%）、原发性肝癌（8.3%）等。该院沙利度胺用法大部分（84.1%）有指南或文献证据支持,指南及文献证据强度较高。结论该院住院患者沙利度胺超说明书适应症使用情况除用于鼻咽恶性肿瘤治疗的证据有待考究外,大部分有高证据强度的证据支持,采用沙利度胺用药情况合理。
徐亚琦[6]（2021）在《双硫仑抗多发性骨髓瘤作用及其机制研究》文中研究指明研究背景及目的多发性骨髓瘤（Multiple myeloma,MM）是一种克隆性浆细胞异常增殖的恶性疾病,约占血液系统恶性肿瘤的10%,其特征为骨髓中克隆浆细胞浸润和血清和/或尿液中有单克隆免疫球蛋白,这些免疫球蛋白的积累可导致器官功能障碍,通常称为“CRAB”,即血钙增高（Calcium elevation）、肾功能损害（Renal insufficiency）、贫血（Anemia）和骨病（Bonedisease）。MM的治疗包括糖皮质激素、烷基化剂、蒽环类药物、蛋白酶体抑制剂、免疫调节药物、组蛋白乙酰化酶抑制剂和单克隆抗体。然而,MM患者在一个或多个治疗方案后总是会进入复发/难治阶段,主要的原因就是耐药。考虑到低成本、低风险和更少的时间消耗等优点,将已获批准的药物重新用作新的抗癌药物成为了一种新兴的治疗策略。双硫仑（Disulfiram,DSF）于1951年被美国食品和药物管理局（Food and drugadministration,FDA）批准为治疗酒精中毒的药物在临床上广泛使用了 60多年。DSF是肝脏乙醛脱氢酶（Acetaldehyde dehydrogenase,ALDH）的抑制剂,在体内,DSF被代谢为二乙基二硫代氨基甲酸酯（Diethyldithiocarbamate,DTC）和其他代谢物,可导致乙醛的特异性堆积,在饮酒时产生呼吸过速、心动过速、恶心、呕吐和低血压等不适症状,因此是一种抗酒精中毒的药物。近年来,许多研究表明DSF可作为一种有效的抗实体瘤药物被重新利用,如它可以抑制乳腺癌、结肠癌和黑色素瘤的发生发展。还有研究表明DSF联合铜（Copper,Cu）可增强其抗肿瘤效应。Cu是参与基本生命过程的一种基本微量元素,许多关键性的酶和转录因子必须依赖于Cu才能在生物体内发挥作用。DSF作为一种二价金属离子螯合剂,可以与Cu形成DSF/Cu络合物,这种络合物可降低DSF难溶于水的特性,使其更容易被细胞吸收。近来有许多研究表明DSF/Cu络合物对多种癌细胞具有细胞毒作用,而对正常细胞没有影响。本研究旨在通过体内外实验观察DSF是否具有抗MM的作用以及深入探索其抗MM效应的作用机制,为DSF临床应用治疗MM提供理论与实验依据。研究方法1.采用MTT法,检测不同浓度单用DSF（0.05、0.1、0.25和0.5μM）及DSF/Cu双药联合（0.05/0.5、0.1/0.5、0.25/0.5和0.5/0.5μM）对MM.1S和RPMI8226细胞株细胞活性的影响。检测不同时间点12h、24h和48h单用DSF或DSF/Cu双药联合对MM.1S和RPMI8226细胞株细胞活性的影响。观察DSF或DSF/Cu对MM细胞株的细胞毒作用是否具有浓度依赖性和时间依赖性。2.采用MTT法,检测同一浓度单用DSF及DSF/Cu双药联合对MM细胞株及人正常外周血单个核细胞（Peripheral Blood Mononuclear Cell,PBMC）的影响。3.采用 Annexin V-FITC/PI 染色法检测不同浓度DSF/Cu（0.1/0.5、0.25/0.5和0.5/0.5μM）对MM.1S和RPMI8226细胞株细胞凋亡的影响。同时检测不同时间点24h和48h DSF/Cu双药联合对MM细胞株细胞凋亡的影响。观察DSF/Cu对MM细胞株的细胞凋亡作用是否具有浓度依赖性和时间依赖性。4.采用流式细胞术检测DSF/Cu对MM患者原代骨髓瘤细胞的影响。5.采用PI染色法检测不同浓度DSF/Cu对MM细胞株细胞周期的影响。6.采用JC-1线粒体膜电位检测试剂观察DSF/Cu诱导MM细胞株凋亡时线粒体的变化,探讨DSF/Cu对MM细胞株凋亡作用是否通过线粒体依赖的内源性凋亡途径。7.经DSF/Cu预处理MM细胞株后,采用Western Blot法检测caspase-3、caspase-8活性与cleaved PARP蛋白的表达。加入广泛性caspase抑制剂Z-VAD-FMK（zVAD）,进一步观察caspase-3和cleaved PARP蛋白表达的变化,以此明确DSF/Cu诱导MM细胞株凋亡是否通过caspase依赖的凋亡途径。8.采用 Western Blot法检测JNK、P-JNK、P-c-jun、ERK和P38 MAPK蛋白的表达。加入JNK抑制剂SP600125后,观察P-JNK蛋白表达的变化,探讨MAPK通路在DSF/Cu诱导MM细胞株凋亡的作用。9.通过在NOD/SCID小鼠皮下接种MM细胞,建立人MM细胞移植瘤动物模型后,观察DSF/Cu对荷瘤小鼠移植瘤生长和生存期的影响,探讨DSF/Cu在体内的抗骨髓瘤作用。研究结果1.单用DSF或DSF/Cu双药联合对MM.1S和RPMI8226细胞均有明显的抑制作用,并呈浓度依赖性,单用DSF的细胞抑制率的IC50分别为0.32±0.04μM 和 0.87±0.03μM,而 DSF/Cu 双药联合的 IC50 分别为 0.23±0.18 μM和0.25±0.02μM,因此可以发现DSF/Cu双药联合对MM细胞的活性抑制作用更强。另外我们发现Cu对细胞生长的抑制率极低,基本没有毒性作用。而单用DSF或DSF/Cu双药联合预处理MM细胞株12h、24h和48h后,MTT结果显示DSF或DSF/Cu对MM细胞的活性抑制作用呈时间依赖性,且DSF/Cu双药联合对MM细胞的活性抑制作用更强。2.采用同一浓度DSF单药或DSF/Cu双药联合对PBMC和MM.1S细胞预处理12h后,MTT结果显示同等浓度下DSF单药或DSF/Cu双药联合,对MM细胞的毒性远远大于对人PBMC的细胞毒性。3.因为前期的MTT实验结果均表明,DSF/Cu双药联合具有更强的抑制MM细胞活性的作用,因而仅采用DSF/Cu双药联合作为处理组进行后续实验。Annexin V-FITC/PI染色法检测细胞凋亡实验结果表明DSF/Cu对MM细胞具有诱导凋亡的作用,且这种诱导作用具有剂量依赖性和时间依赖性。4.从7例初诊或复发/难治MM患者的骨髓中提取了骨髓单个核细胞（Bone Marrow Mononuclear Cell,BMMC）作为研究对象,加入 DSF/Cu（0.5/0.5μM）预处理24h后,MM原代骨髓瘤细胞的凋亡比例为69.1±9.3%。上述实验结果表明DSF/Cu双药联合可以诱导MM原代骨髓瘤细胞凋亡。5.以不同剂量 DSF/Cu（0.1/0.5、0.25/0.5 和 0.5/0.5μM）处理 MM.1S 和 RPMI8226细胞12h后,流式细胞术结果表明与对照组相比,经药物处理后MM细胞的G2/M期比例明显增高,考虑DSF/Cu双药联合可使MM细胞周期阻滞于G2/M期,并呈剂量依赖性。6.将 MM.1S 和 RPMI8226 细胞经 DSF/Cu（0.25/0.5μM）预处理 12h 后,流式细胞术结果表明MM细胞中JC-1单体的比例明显增高,荧光显微镜下所示,正常的MM.1S和RPMI8226细胞因JC-1为多聚体而呈现黄绿色,在DSF/Cu干预后,出现大量的早期和晚期凋亡细胞,线粒体跨膜电位被去极化,JC-1从线粒体内释放,红光强度减弱,以单体的形式存在于胞质内发绿色荧光,因此显微镜下MM.1S和RPMI8226细胞呈现绿色。这些结果均表明DSF/Cu诱导MM细胞株凋亡的作用是通过线粒体依赖的内源性凋亡途径。7.以不同剂量DSF/Cu（0.1/0.5、0.25/0.5和0.5/0.5μM）处理MM.1S和RPMI8226细胞 12h后,Western Blot检测结果显示caspase-8、caspase-3和PARP活化,pro-caspase-8和pro-caspase-3 表达明显下降,而cleaved caspase-8 和cleaved caspase-3表达明显增多,同时cleaved PARP表达也明显上升。另外,在药物预处理前1h,加入20μM的广泛性caspase抑制剂zVAD,流式细胞术检测发现MM细胞的凋亡比例明显下降,同时Western Blot结果显示,加入zVAD后,pro-caspase-3表达明显增多,而cleavedcaspase-3和cleaved PARP表达明显减少。这些结果均表明caspase依赖的凋亡途径是DSF/Cu诱导MM细胞株凋亡的机制之一。8.以不同剂量 DSF/Cu（0.1/0.5、0.25/0.5 和 0.5/0.5μM）处理 MM.1S 和 RPMI8226细胞12h后,Western Blot检测结果显示磷酸化JNK和c-Jun表达量明显增高,而JNK、P38 MAPK和ERK的总蛋白表达量没有明显变化。另外,在DSF/Cu预处理前2h,加入了 20μM的JNK抑制剂SP600125,流式细胞术检测发现MM细胞的凋亡比例明显下降,同时Western Blot结果显示,加入SP600125后,P-JNK表达明显减少。上述实验结果表明,MAPK通路可能也是DSF/Cu双药联合诱导MM细胞凋亡的机制之一。9.通过对NOD/SCID小鼠皮下接种RPM18226细胞（1×107/只）,建立了NOD/SCID骨髓瘤荷瘤小鼠模型。在肿瘤体积达到200mm3后,采用灌胃的方式给予小鼠DSF/Cu,连续给药14天。当小鼠到达时间截止点后,我们采用脱颈的方式处死小鼠。肿瘤体积测量曲线显示从第4天开始,DSF/Cu处理组小鼠肿瘤体积增长速度即远远低于对照组（P<0.001）。对小鼠肿瘤的重量称重结果显示DSF/Cu处理组小鼠肿瘤重量远远小于对照组。出于人道主义考虑,对于观察荷瘤小鼠总生存期组,将荷瘤小鼠的肿瘤任意一个方向直径超过2cm或小鼠不能爬行或进食食水作为实验终止点,脱颈处死小鼠。结果发现,DSF/Cu处理组与对照组小鼠平均生存期分别为31天和25.5天,DSF/Cu能明显延长MM荷瘤小鼠生存期（P<0.001）。以上结果说明DSF/Cu在体内不仅能抑制骨髓瘤细胞生长,还能够延长MM荷瘤小鼠生存期。结论1.DSF或DSF/Cu对MM细胞株有细胞毒作用,且细胞毒作用具有浓度依赖性和时间依赖性。DSF单药与DSF/Cu双药联合相比,DSF/Cu双药联合对MM细胞的活性抑制作用更强。2.同等浓度下DSF单药或DSF/Cu双药联合,对MM细胞的毒性远远大于对人PBMC的毒性。3.DSF/Cu能诱导MM细胞凋亡,这种促凋亡作用具有浓度依赖性和时间依赖性。同时DSF/Cu能诱导MM患者原代骨髓瘤细胞凋亡。4.DSF/Cu可以使MM细胞的细胞周期阻滞于G2/M期。5.DSF/Cu诱导MM细胞凋亡时,发生线粒体膜电位改变,证实线粒体依赖的内源性凋亡途径是DSF/Cu诱导MM细胞凋亡的机制之一。6.DSF/Cu诱导MM细胞凋亡还依赖于caspase活化的凋亡途径和MAPK信号通路的调节。7.DSF/Cu能减慢荷瘤小鼠肿瘤生长速度,并延长荷瘤小鼠生存期。
曹迪,程军,司福国[7]（2021）在《用循证医学方法评估沙利度胺超说明书用药情况》文中提出目的:利用循证医学方法评价沙利度胺超说明书用药情况,为判定超说明书用药合理性提供技术支持。方法:收集蚌埠市第三人民医院2019年门诊使用沙利度胺的处方,对其中超说明书用药情况,基于Cochrane手册5.1版及GRADE证据质量分级系统要求建立循证医学评估流程,判定有无循证医学证据。结果:沙利度胺治疗多发性骨髓瘤、皮肤淀粉样变、系统性红斑狼疮、强直性脊柱炎、骨髓异常增生综合征、胰腺恶性肿瘤恶液质、结节性痒疹有循证医学证据,其余超说明书用药无循证医学证据。根据超说明书用药分级管理标准,同意使用（A）的为多发性骨髓瘤,限制使用（B）的为皮肤淀粉样变、系统性红斑狼疮,特殊使用（C）的为强直性脊柱炎、骨髓异常增生综合征、胰腺恶性肿瘤恶液质、结节性痒疹。结论:使用循证医学方法可以准确判断超说明书用药合理性,促进在临床合理用药。
张伟,李芳芳,戴素华,李海洋,尹晓东[8]（2020）在《阿司匹林预防沙利度胺维持治疗引起静脉血栓栓塞症的疗效和安全性》文中进行了进一步梳理目的研究阿司匹林预防恶性肿瘤患者口服沙利度胺维持治疗引起静脉血栓栓塞症（VTE）的疗效和安全性。方法选择2018年1月至2019年1月于滨海县人民医院接受放化疗后口服沙利度胺维持治疗的恶性肿瘤患者110例,采用数字随机表法将患者分成阿司匹林组和对照组,每组55例。阿司匹林组给予沙利度胺联合阿司匹林口服,对照组仅给予沙利度胺口服。随访6个月后比较2组患者VTE的发生率、血小板、纤维蛋白原及D-二聚体的差异。结果阿司匹林组与对照组发生VTE的例数分别为2例和9例,差异有统计学意义（P<0. 05）。阿司匹林组与对照组的血小板的数值分别为（171. 02±59. 31）×109/L和（164. 54±62. 24）×109/L,差异无统计学意义（P>0. 05）;D-二聚体的水平分别为0. 365（0. 31）mg/L和0. 465（0. 49）mg/L,差异有统计学意义（P<0. 05）;纤维蛋白原的水平分别为（3. 33±0. 71）g/L和（3. 73±0. 76）g/L,差异有统计学意义（P<0. 05）。结论阿司匹林能有效预防恶性肿瘤患者口服沙利度胺维持治疗引起的静脉血栓栓塞症。
丁海花[9]（2020）在《华蟾素片联合TD方案治疗痰瘀痹阻型初发多发性骨髓瘤的临床研究》文中认为目的:本研究采用前瞻性对照研究,将HTD（华蟾素片联合沙利度胺、地塞米松）方案与VTD（硼替佐米联合沙利度胺、地塞米松）方案进行对比研究,观察HTD方案对痰癖痹阻型初发多发性骨髓瘤患者临床疗效、中医证候、骨痛情况、生活质量的影响以及治疗的安全性。方法:本研究将符合纳入标准的50例多发性骨髓瘤患者,根据患者自身意愿分为试验组与对照组,每组各25例,试验组予HTD方案,对照组给予VTD方案治疗,统计试验组与对照组患者治疗4周期后实验室指标、临床疗效、中医证候疗效、骨痛疗效、KPS评分的变化,并记录治疗相关不良反应。数据采用SPSS23.0进行统计分析,P<0.05,视为有统计学差异,P<0.01在统计学上有显着差异。结果:1.一般资料:本研究入组病例50例,治疗过程中试验组脱落5例,其中1例放弃治疗,4例要求改用其他方案治疗;对照组无脱落病例。脱落病例不参与数据统计分析,最终纳入统计45例,包括试验组20例,对照组25例。对两组患者的年龄、性别、临床分期、分型进行统计分析,P>0.05,无统计学差异,提示两组的基线数据具有一致性,可进行临床观察和疗效比较。2.临床疗效:治疗后,将试验组和对照组患者的骨髓浆细胞比例、β2微球蛋白（β2-microglobulin,β2-MG）、乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase,LDH）、血红蛋白（hemoglobin,Hb）及血尿素氮（blood urea nitrogen,BUN）、血肌酐（serum creatinine,Scr）等疗效性指标比较,差异无统计学意义（P>0.05）;治疗前后比较,试验组和对照组患者骨髓浆细胞比例、β2-MG均较治疗前显着下降,Hb较治疗前上升,差异具有统计学意义（P<0.05）。临床疗效评估,试验组总有效率（overall response rate,ORR）为70.0%,其中完全缓解（complete response,CR）4 例,非常好的部分缓解（very good partial response,VGPR）5 例,部分缓解（partial response,PR）5 例,疾病稳定（stable disease,SD）4 例,疾病进展（progressive disease,PD）2 例;对照组 ORR 为 72.0%,其中 CR9 例,VGPR4例,PR5例,SD1例,PD6例。两组总有效率ORR相似（P>0.05）,两组CR率相似（P>0.05）,等级资料经秩和检验分析,差异无统计学意义（P>0.05）。3.中医证候疗效:中医证候总积分比较,治疗后试验组（4.35±0.88）明显低于对照组（6.72±2.09）,差异具有统计学意义（P<0.05）;试验组和对照组自身治疗前后比较,中医证候总积分均较治疗前明显下降,差异具有统计学意义（P<0.01）。中医证候改善率比较,试验组（95.0%）明显高于对照组（68.0%）,差异具有统计学意义（P<0.05）。4.骨痛疗效:治疗后试验组骨痛评分（1.9±1.02）明显低于对照组（2.5±0.96）,差异具有统计学意义（P<0.05）;试验组和对照组自身治疗前后比较,骨痛评分均明显下降,差异具有统计学意义（P<0.01）。5.生活质量:本研究采用KPS评分进行生活质量方面的观察。治疗后试验组KPS评分（83.5±12.68）高于对照组（81.6±5.53）,差异具有统计学意义（P<0.05）;试验组和对照组分别自身治疗前后进行比较,KPS评分均显着提高,差异具有统计学意义（P<0.05）。KPS评分提高率比较,试验组（85.0%）明显高于对照组（56.0%）,差异具有统计学意义（P<0.01）。6.安全性评价:试验组和对照组均无肝功能损伤、肾功能损伤发生。试验组并发感染3例,胃肠道反应6例,周围神经病变1例,心电图异常2例,血压异常1例;对照组并发感染6例,胃肠道反应12例,周围神经损伤13例,心电图异常4例,血压异常2例。两组并发感染、胃肠道反应不良反应、心电图异常和血压异常比例比较,差异无统计学意义（P>0.05）;试验组并发周围神经病变比例（5.0%）显着低于对照组（52.0%）,差异具有统计学意义（P<0.01）。结论:HTD方案治疗痰瘀痹阻型初发多发性骨髓瘤临床总有效率与VTD方案相似,都能够改善贫血,降低β2微球蛋白水平及骨髓浆细胞比例;但是HTD方案可以更好地改善患者中医证候、减轻骨痛症状、提高患者生活质量。HTD方案不良反应轻微,尤其是在周围神经毒性方面具有较好的安全性。
杨焜[10]（2020）在《沙利度胺治疗β地中海贫血的临床观察与基因多态性对其疗效的影响》文中研究表明目的:多中心研究沙利度胺治疗β地中海贫血患者的有效性和安全性;探讨HBG2、BCL11A和HBS1L-MYB基因单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphisms,SNPs）对其疗效的影响。方法:在中国南方三个临床研究中心招募无法进行常规输血和螯合治疗的β地中海贫血患者。我们评估了使用沙利度胺治疗的短期（3个月）和长期随访（12个月和24个月）的疗效和安全性。对本研究中心因无法进行常规输血和螯合治疗而使用沙利度胺治疗的β地中海贫血患者的疗效反应进行回顾性研究,应用聚合酶连式反应（polymerase chain reaction,PCR）及DNA测序技术对HBG2（rs7482144）、BCL11A（rs11886868、rs4671393、rs766432、rs1427407）和HBS1L-MYB（rs9399137、rs4895440、rs4895441）8个位点多态性分型,分析其与沙利度胺临床反应的关系。结果:患者的总体有效率（overall response rate,ORR）为93.5%,短期随访的主要反应者（main responder,Ma R）和次要反应者（minor responder,Mi R）率分别为62.9%和30.6%。在非输血依赖性地中海贫血（non-transfusion-dependent thalassemia,NTDT）患者中,治疗后血红蛋白（hemoglobin,Hb）水平从基线平均6.8±1.1g/dl增加到9.7±1.9g/dl（P<0.001）。Hb升高主要归因于胎儿血红蛋白（fetal hemoglobin,Hb F）水平的升高。在输血依赖型地中海贫血（non-transfusion-dependent thalassemia,TDT）患者中,在平均Hb水平增加的同时,观察到43.5%（10/23）的患者脱离输血,52.2%（12/23）的患者输血减少50%以上。平均每年输血量从20.7±7.7个单位显着下降到5.8±6.8个单位（P<0.001）。在平均随访14.6±9.6个月（3-37个月）后,这两组患者的反应仍然可以维持。除了一名患者出现周围神经毒性,未观察到其他严重药物相关不良反应的发生。Logistic回归分析表明基线Hb F比率（P=0.038,OR=1.111,95%CI:1.006-1.226）是沙利度胺主要反应的独立危险因素。在Ma R组中HBG2 rs7482144（P=0.015）,HBS1L-MYB rs9399137（P=0.029）、rs4895440（P=0.040）和rs4895441（P=0.040）次要等位基因频率明显高于Mi R+NR组。同样在高Hb组中,这4个SNPs的次要等位基因频率明显高于低Hb组（P值分别为0.001、0.027、0.045和0.045）。在NTDT患者中,随着rs7482144（P=0.011）、rs9399137（P=0.013）、rs4895440（P=0.011）和rs4895441（P=0.011）相关次要等位基因数量的增加,治疗后Hb增量显着升高。这些贡献等位基因对沙利度胺反应有着累积效应。与没有贡献等位基因的患者相比,携带1或3个次要等位基因的患者的沙利度胺主要反应比率逐渐增加（P=0.040-0.018,OR=8.556-11.000）。此外,当评估NTDT患者中4个贡献SNPs的次要等位基因的累积数量时,Hb增量会随着次要等位基因数量的增加而增加（P=0.001）。结论:沙利度胺对β地中海贫血患者具有显着的治疗效果,且疗效反应可以长期维持。周围神经毒性是令人担心的。虽然这些初步结果支持沙利度胺作为β地中海贫血治疗药物具有长期疗效,但在临床应用前仍有一些问题需要解决。HBG2和HBS1L-MYB的SNPs与中国南方β地中海贫血患者的沙利度胺反应密切相关,并且这些SNPs上的次要等位基因的累积数目可以作为该人群中疗效反应的更好的预测指标。
二、沙利度胺治疗多种癌症（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、沙利度胺治疗多种癌症（论文提纲范文）
（1）来那度胺增强T细胞抗肿瘤活性的功能与机制研究（论文提纲范文）
| 致谢 |
| 摘要 |
| Abstract |
| 缩略词表 Abbreviations |
| 1 引言 |
| 1.1 肿瘤免疫循环与免疫治疗 |
| 1.1.1 肿瘤免疫循环是肿瘤免疫治疗的基础 |
| 1.1.2 肿瘤免疫循环失调限制免疫治疗效果 |
| 1.2 CD28调控抗肿瘤免疫反应和PD-1/PD-L1抗体治疗效果 |
| 1.2.1 CD28共刺激信号促进CD8~+T细胞的激活和效应细胞功能 |
| 1.2.2 CD28共刺激受体的缺失削弱抗肿瘤免疫反应 |
| 1.2.3 CD28共刺激受体的缺失导致PD-1/PD-L1抗体治疗失效 |
| 1.3 来那度胺的发现与发展 |
| 1.3.1 来那度胺的发现过程 |
| 1.3.2 来那度胺具有广谱的抗肿瘤潜力 |
| 1.4 来那度胺对T细胞的共刺激作用 |
| 1.4.1 来那度胺直接杀伤MM和MDS细胞的分子机制 |
| 1.4.2 来那度胺的抗血管生成作用 |
| 1.4.3 来那度胺增强NK细胞免疫反应 |
| 1.4.4 来那度胺具有共刺激T细胞的作用 |
| 1.4.5 来那度胺共刺激T细胞具有免疫治疗潜力 |
| 1.5 CRBN的I391V突变使得小鼠细胞响应来那度胺 |
| 1.6 来那度胺通过降解IKZF1和IKZF3共刺激T细胞 |
| 1.6.1 来那度胺通过降解IKZF1和IKZF3上调IL-2表达 |
| 1.6.2 IKZF1和IKZF3调控T细胞激活 |
| 1.7 本课题拟解决的科学问题 |
| 2 材料与方法 |
| 2.1 实验材料 |
| 2.1.1 细胞系 |
| 2.1.2 实验试剂 |
| 2.1.3 抗体 |
| 2.1.4 质粒和感受态细胞 |
| 2.1.5 实验仪器 |
| 2.1.6 常用的溶液配制 |
| 2.1.7 小鼠基因型鉴定引物以及Q-PCR引物 |
| 2.1.8 实验动物 |
| 2.2 实验方法 |
| 2.2.1 Crbn~(I391V)小鼠的构建 |
| 2.2.2 MC38-OVA和B16F10-OVA细胞的构建 |
| 2.2.3 细胞培养常用技术 |
| 2.2.4 小鼠T细胞分离和激活实验 |
| 2.2.5 小鼠T细胞杀伤实验 |
| 2.2.6 在小鼠CD8~+T细胞中敲除Ikzf1和Ikzf3 |
| 2.2.7 小鼠肿瘤模型构建与给药处理 |
| 2.2.8 通过流式细胞术分析脾脏细胞中以及肿瘤中浸润的淋巴细胞 |
| 2.2.9 蛋白质免疫印记(Western Blot) |
| 2.2.10 蛋白热位移实验 |
| 2.2.11 RNA测序以及数据分析 |
| 2.2.12 实时荧光定量PCR(Q-PCR) |
| 2.2.13 酶联免疫吸附测定法(ELISA) |
| 2.2.14 CRISPR文库筛选 |
| 2.2.15 统计分析方法 |
| 3 实验结果 |
| 3.1 来那度胺在体外共刺激Crbn~(I391V)小鼠T细胞 |
| 3.1.1 Crbn~(I391V)小鼠的构建 |
| 3.1.2 来那度胺促进Crbn~(I391V)小鼠T细胞激活与增殖 |
| 3.1.3 来那度胺增强Crbn~(I391V)小鼠CD8~+T细胞对肿瘤细胞的杀伤能力 |
| 3.2 来那度胺在Crbn~(I391V)小鼠体内增强抗肿瘤免疫反应 |
| 3.2.1 来那度胺在Crbn~(I391V)小鼠体内抑制MC38-OVA肿瘤生长 |
| 3.2.2 来那度胺抑制MC38-OVA肿瘤生长是由CD8~+T细胞介导的 |
| 3.2.3 来那度胺在Crbn~(I391V)小鼠体内促进T细胞激活、增殖和分化 |
| 3.3 来那度胺共刺激CD28~-CD8~+T细胞 |
| 3.3.1 来那度胺在CD8~+T细胞中引起的转录组变化与CD28 共刺激信号类似. |
| 3.3.2 来那度胺共刺激缺少CD28受体的Crbn~(I391V)小鼠T细胞 |
| 3.3.3 来那度胺共刺激结直肠癌病人来源的CD28~-CD8~+T细胞 |
| 3.4 来那度胺在Cd28~(-/-)Crbn~(I391V)小鼠体内增强抗肿瘤免疫反应 |
| 3.4.1 来那度胺在Cd28~(-/-)Crbn~(I391V)小鼠体内抑制MC38-OVA肿瘤生长 |
| 3.4.2 来那度胺部分弥补CD28 缺失造成的T细胞激活、增殖和分化的缺陷 |
| 3.5 来那度胺逆转CD28缺陷导致的PD-1抗体治疗失效 |
| 3.5.1 来那度胺在Cd28~(-/-)Crbn~(I391V)小鼠体内恢复PD-1抗体的疗效 |
| 3.5.2 来那度胺联合PD-1抗体促进结直肠癌病人来源的CD28~-CD8~+T细胞增殖 |
| 3.6 来那度胺通过上调IL-2分泌和调控细胞内在信号共刺激CD8~+T细胞 |
| 3.6.1 免疫调节药物共刺激CD8~+T细胞与其降解IKZF1和IKZF3的效率相关 |
| 3.6.2 敲除Ikzf1或Ikzf3促进小鼠CD8~+T细胞激活 |
| 3.6.3 来那度胺上调Crbn~(I391V)小鼠CD8~+T细胞中的IL-2信号 |
| 3.6.4 来那度胺部分通过上调IL-2 分泌共刺激CD8~+T细胞 |
| 3.7 来那度胺上调CD8~+T细胞中部分Notch靶基因的表达 |
| 3.7.1 来那度胺通过不依赖于IL-2的方式上调部分Notch靶基因的表达 |
| 3.7.2 在Jurkat T细胞中敲除IKZF1或IKZF3上调部分Notch靶基因的表达 |
| 3.8 上调Notch靶基因表达是来那度胺共刺激CD8~+T细胞的关键分子机制之一 |
| 3.9 阻断IL-2和Notch信号抑制来那度胺与PD-1抗体联合治疗效果 |
| 3.9.1 IL-2 抗体联合Notch抑制剂阻断来那度胺与PD-1抗体在Cd28~(-/-)Crbn~(I391V)小鼠体内的联合治疗效果 |
| 3.9.2 IL-2 抗体联合Notch抑制剂减弱来那度胺联合PD-1抗体促进T细胞激活和分化的能力 |
| 3.10 通过CRISPR文库筛选寻找增强MC38-OVA肿瘤对来那度胺敏感性的基因突变 |
| 3.10.1 CRISPR文库筛选的实验流程和筛选过程中的肿瘤生长变化 |
| 3.10.2 对CRISPR文库筛选的NGS数据进行MAGe CK分析 |
| 3.11 利用Cd28~(-/-)Crbn~(I391V)小鼠CD8~+T细胞筛选具有共刺激T细胞潜力的化合物 |
| 4 结论与意义 |
| 5 讨论 |
| 参考文献 |
| 作者简历 |
| 答辩决议书 |
（2）沙利度胺预防高致吐化疗致延迟性呕吐临床观察（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 中英文缩略词对照表 |
| 前言 |
| 资料与方法 |
| 1 研究对象 |
| 1.1 纳入标准 |
| 1.2 排除标准 |
| 1.3 基线特征 |
| 2 研究方法 |
| 2.1 一般资料 |
| 2.2 化疗方案 |
| 2.3 止吐方案 |
| 2.4 观察指标 |
| 2.5 疗效标准 |
| 3 统计分析 |
| 结果 |
| 1 一般状况比较 |
| 2 两组患者预防延迟性呕吐效果比较 |
| 3 两组患者治疗后不良反应比较 |
| 讨论 |
| 1 化疗所致恶心呕吐 |
| 2 沙利度胺作用机制 |
| 3 沙利度胺联合方案疗效分析 |
| 4 沙利度胺联合方案不良反应分析 |
| 5 研究不足之处 |
| 结论 |
| 附录 |
| 附录A CTCAE5.0不良事件——便秘 |
| 附录B CTCAE5.0 不良事件——口干 |
| 附录C CTCAE5.0不良事件——口腔黏膜炎 |
| 附录D CTCAE5.0不良事件——恶心 |
| 附录E CTCAE5.0不良事件——呕吐 |
| 附录F CTCAE5.0不良事件——外周运动神经毒性 |
| 附录G CTCAE5.0不良事件——外周感觉神经毒性 |
| 附录H CTCAE5.0不良事件——血栓栓塞事件 |
| 附录I CTCAE5.0不良事件——嗜睡症 |
| 附录J 常见中高度致吐风险化疗药物 |
| 附录K 止吐药物的分类机制和代表药物 |
| 参考文献 |
| 综述 沙利度胺的治疗潜能及不良反应处理 |
| 1 沙利度胺的治疗潜能 |
| 1.1 沙利度胺抗肿瘤作用 |
| 1.2 沙利度胺免疫调节作用 |
| 1.3 沙利度胺止吐作用 |
| 1.4 沙利度胺改善生活质量(Quality of life,QOL) |
| 1.5 沙利度胺逆转耐药 |
| 2 沙利度胺不良反应处理 |
| 2.1 致畸性 |
| 2.2 周围神经毒性 |
| 2.3 便秘 |
| 2.4 皮肤毒性 |
| 2.5 深静脉栓塞(Deep venous thro mbosis,DVT/)肺栓塞(Pul monary embolism,PE) |
| 2.6 窦性心动过缓 |
| 3 小结 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 在学期间发表的学术论文与研究成果 |
（3）紫杉烷类致周围神经病变的影响因素及11种药物预防神经病变疗效的网状meta分析（论文提纲范文）
| 英文缩写字表 |
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 前言 |
| 第一章 乳腺癌患者接受紫杉烷类药物治疗致周围神经病变的影响因素分析 |
| 1 资料与方法 |
| 1.1 纳排标准 |
| 1.2 观测指标 |
| 1.3 数据收集方法 |
| 1.4 评估标准 |
| 1.5 统计方法 |
| 2 结果 |
| 2.1 纳入患者的基本信息 |
| 2.2 观测指标与TIPN发生风险的单因素分析 |
| 2.3 观测指标与TIPN发生风险的多因素分析 |
| 2.4 样本量、回归模型的拟合效果与预测效果评估 |
| 3 讨论 |
| 第二章 11 种药物预防铂类和紫杉烷类药物引起的周围神经病变的网状meta分析 |
| 1 资料与方法 |
| 1.1 检索策略 |
| 1.2 纳排标准 |
| 1.3 文献质量评价与数据提取 |
| 1.4 统计学分析 |
| 2 结果 |
| 2.1 文献检索结果 |
| 2.2 纳入研究的基本特征 |
| 2.3 纳入研究的方法质量学评价 |
| 2.4 网状meta分析结果 |
| 3 讨论 |
| 参考文献 |
| 综述 药物防治化疗所致周围神经病变的临床研究进展 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 致谢 |
（4）优化多发性骨髓瘤预后评估系统的相关研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 中英文略缩词表 |
| 前言 |
| 第一部分 在新药时代,国际分期(ISS)系统对我国多发性骨髓瘤患者的适用性研究 |
| 一、资料和方法 |
| 二、实验结果 |
| 三、讨论与小结 |
| 参考文献 |
| 第二部分 修订的ISS分期(R-ISS)系统对初诊多发性骨髓瘤患者预后评估的相关研究 |
| 一、资料和方法 |
| 二、实验结果 |
| 三、讨论和小结 |
| 参考文献 |
| 第三部分 建立改良的R-ISS分期(MR-ISS)系统并在多发性骨髓瘤患者中的应用性研究 |
| 一、资料和方法 |
| 二、实验结果 |
| 三、讨论和小结 |
| 参考文献 |
| 综述 多发性骨髓瘤的预后因素、分层策略与治疗进展 |
| 参考文献 |
| 攻读学位期间发表论文 |
| 致谢 |
（5）某院2019年住院患者沙利度胺片超说明书适应症使用情况分析（论文提纲范文）
| 1 资料与方法 |
| 1.1 资料来源 |
| 1.2 方法 |
| 2 结果 |
| 2.1 患者的基本情况 |
| 2.2 沙利度胺临床应用科室分布及用药人数统计 |
| 2.3 临床应用沙利度胺的疾病分布 |
| 2.4 沙利度胺的用药依据统计 |
| 2.5 沙利度胺ADR报告情况 |
| 3 讨论 |
| 3.1 患者的基本情况 |
| 3.2 沙利度胺在各科室使用情况 |
| 3.3 沙利度胺用药分析 |
| 3.3.1 超适应症用药分析： |
| 3.3.2 其他用法分析 |
| 3.3.2.1 催眠： |
| 3.3.2.2 止吐： |
| 3.4 沙利度胺不良反应监测 |
| 3.5 沙利度胺超适应症使用建议 |
| 3.6 超说明书用药管理 |
| 4 结论 |
（6）双硫仑抗多发性骨髓瘤作用及其机制研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 缩略词表 |
| 前言 |
| 第一部分: 双硫仑抗骨髓瘤作用的体外研究 |
| 1 前言 |
| 2 材料和方法 |
| 3 实验结果 |
| 4 讨论 |
| 5 结论 |
| 第二部分: 双硫仑对多发性骨髓瘤小鼠抗瘤作用的研究 |
| 1 前言 |
| 2 材料和方法 |
| 3 实验结果 |
| 4 讨论 |
| 5 结论 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 攻读学位期间发表论文 |
| 博士期间所做的工作 |
| English Paper Ⅰ |
| English Paper Ⅱ |
| 学位论文评阅及答辩情况表 |
（7）用循证医学方法评估沙利度胺超说明书用药情况（论文提纲范文）
| 1 资料与方法 |
| 1.1 资料来源 |
| 1.2 超说明书用药循证证据的检索策略 |
| 1.3 循证证据的纳入排除标准 |
| 1.3.1 指南纳入标准 |
| 1.3.2 系统性评价/Meta分析、RCT纳入标准 |
| 1.3.3 系统性评价/Meta分析、RCT排除标准 |
| 1.4 超说明书用药循证医学证据质量评价及流程 |
| 1.4.1 超说明书用药循证医学证据评价流程 |
| 1.4.2 系统性评价/Meta分析及RCT方法学质量评价 |
| 1.4.3 系统性评价/Meta分析及RCT证据质量评价 |
| 2 结果 |
| 2.1 沙利度胺超说明书用药情况 |
| 2.2 沙利度胺超说明书循证医学证据检索情况 |
| 2.2.1 国外药品说明书收集结果 |
| 2.2.2 国内外权威医药学专着收载的超说明书用药情况 |
| 2.2.3 国内外指南收载的超说明书用药情况 |
| 2.2.4 Cochrane Library中CDSR、DARE检索结果 |
| 2.2.5 Cochrane Library CCTR及原始数据库检索结果 |
| 2.3 循证医学评价后的超说明书用药结果 |
| 3 讨论 |
（8）阿司匹林预防沙利度胺维持治疗引起静脉血栓栓塞症的疗效和安全性（论文提纲范文）
| 1 资料与方法 |
| 1.1 资料 |
| 1.2 方法 |
| 1.2.1 抽样与分组方法 |
| 1.2.2 治疗方法 |
| 1.2.3 评价指标 |
| 1.3 统计学方法 |
| 2 结果 |
| 2.1 2组患者的疗效比较 |
| 2.2 2组患者不良反应情况比较 |
| 3 讨论 |
（9）华蟾素片联合TD方案治疗痰瘀痹阻型初发多发性骨髓瘤的临床研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 前言 |
| 第一部分 理论研究 |
| 1. 多发性骨髓瘤的现代医学诊疗进展 |
| 1.1 发病情况 |
| 1.2 病因与发病机制 |
| 1.3 治疗进展 |
| 2. 中医对多发性骨髓瘤的认识 |
| 2.1 病名 |
| 2.2 病因病机 |
| 2.3 辨证论治 |
| 3. 华蟾素抗肿瘤作用研究进展 |
| 3.1 华蟾素历史沿革 |
| 3.2 华蟾素的现代药理学研究 |
| 3.3 华蟾素临床应用 |
| 4. 华蟾素治疗多发性骨髓瘤的立论依据 |
| 第二部分 临床研究 |
| 1. 研究内容 |
| 2. 临床资料 |
| 2.1 病例来源 |
| 2.2 诊断标准 |
| 3. 研究方法 |
| 3.1 研究设计原则 |
| 3.2 治疗方案 |
| 3.3 服药方法 |
| 3.4 支持治疗 |
| 4. 观察项目 |
| 4.1 一般项目 |
| 4.2 实验室检查 |
| 4.3 疗效性指标 |
| 4.4 不良反应 |
| 5. 疗效判定 |
| 5.1 客观疗效评定 |
| 5.2 中医证候疗效评定 |
| 5.3 骨痛VAS评分 |
| 5.4 生活质量评定 |
| 6. 统计学处理 |
| 7. 技术路线 |
| 8. 研究结果 |
| 8.1 一般资料比较 |
| 8.2 临床疗效比较 |
| 8.3 中医证候比较 |
| 8.4 骨痛评分比较 |
| 8.5 生活质量(KPS评分)比较 |
| 8.6 安全性评价 |
| 第三部分 讨论 |
| 1. 研究结果分析 |
| 1.1 一般资料分析 |
| 1.2 临床疗效分析 |
| 1.3 中医证候疗效分析 |
| 1.4 骨痛评分分析 |
| 1.5 生活质量结果分析 |
| 1.6 安全性评价 |
| 2. 多发性骨髓瘤的中西医结合治疗策略 |
| 3. 结论 |
| 4. 创新 |
| 5. 存在问题与展望 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 附录1: 国际骨髓瘤工作组(IMWG)2014年疗效标准 |
| 附录2: Karnofsky功能状态评分表 |
| 附录3: 英文缩略词对照表 |
| 附录4: 伦理审查批件 |
| 攻读硕士学位期间取得的学术成果 |
| 致谢 |
（10）沙利度胺治疗β地中海贫血的临床观察与基因多态性对其疗效的影响（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| abstract |
| 引言 |
| 第一部分 沙利度胺治疗β地中海贫血的临床观察 |
| 1 材料与方法 |
| 1.1 研究对象 |
| 1.1.1 诊断标准 |
| 1.1.2 纳入标准 |
| 1.1.3 排除标准 |
| 1.2 实验试剂、药物与仪器 |
| 1.3 试验方法 |
| 1.3.1 临床观察项目及检测方法 |
| 1.3.2 药物使用与剂量调整 |
| 1.3.3 合并用药 |
| 1.3.4 疗效评估 |
| 1.3.5 病例随访 |
| 1.3.6 异常实验指标评价 |
| 1.3.7 药物不良反应及处理方案 |
| 1.3.8 试验中止与退出 |
| 1.4 统计方法 |
| 2 结果 |
| 2.1 一般资料 |
| 2.2 总体疗效 |
| 2.3 短期随访疗效情况 |
| 2.4 长期随访疗效情况 |
| 2.5 剂量调整对Hb的影响 |
| 2.6 停药对Hb的影响 |
| 2.7 药物反应的预测因素 |
| 2.8 药物安全性 |
| 3 讨论 |
| 第二部分 中国南方β地中海贫血患者HBG2、BCL11A和HBS1L-MYB多态性与沙利度胺反应的关系 |
| 1 材料与方法 |
| 1.1 研究对象 |
| 1.2 实验试剂、药物与仪器 |
| 1.3 治疗方法及疗程 |
| 1.4 疗效判定及队列设计 |
| 1.5 实验方法 |
| 1.5.1 临床检测项目及方法 |
| 1.5.2 基因组DNA提取 |
| 1.5.3 DNA纯度与浓度测定 |
| 1.5.4 PCR扩增目的基因片段 |
| 1.5.5 目的基因片段测序 |
| 1.6 统计学方法 |
| 2 结果 |
| 2.1 基本资料 |
| 2.2 患者地贫基因型分布 |
| 2.3 8个SNPs的等位基因分布和基因型频率 |
| 2.4 8个SNPs次要等位基因对血液学的影响 |
| 2.5 4个贡献SNPs的累积效应 |
| 3 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 缩略词表 |
| 综述 沙利度胺治疗β地中海贫血研究进展 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 攻读学位期间发表的学术论文目录 |
四、沙利度胺治疗多种癌症（论文参考文献）
- [1]来那度胺增强T细胞抗肿瘤活性的功能与机制研究[D]. 耿陈露. 浙江大学, 2021(01)
- [2]沙利度胺预防高致吐化疗致延迟性呕吐临床观察[D]. 刘建婷. 大理大学, 2021(01)
- [3]紫杉烷类致周围神经病变的影响因素及11种药物预防神经病变疗效的网状meta分析[D]. 梁翠绿. 福建医科大学, 2021(02)
- [4]优化多发性骨髓瘤预后评估系统的相关研究[D]. 卢静. 中国人民解放军海军军医大学, 2021(01)
- [5]某院2019年住院患者沙利度胺片超说明书适应症使用情况分析[J]. 王冬菊,詹智斌. 海峡药学, 2021(04)
- [6]双硫仑抗多发性骨髓瘤作用及其机制研究[D]. 徐亚琦. 山东大学, 2021(12)
- [7]用循证医学方法评估沙利度胺超说明书用药情况[J]. 曹迪,程军,司福国. 药物流行病学杂志, 2021(03)
- [8]阿司匹林预防沙利度胺维持治疗引起静脉血栓栓塞症的疗效和安全性[J]. 张伟,李芳芳,戴素华,李海洋,尹晓东. 临床药物治疗杂志, 2020(08)
- [9]华蟾素片联合TD方案治疗痰瘀痹阻型初发多发性骨髓瘤的临床研究[D]. 丁海花. 南京中医药大学, 2020(01)
- [10]沙利度胺治疗β地中海贫血的临床观察与基因多态性对其疗效的影响[D]. 杨焜. 广西中医药大学, 2020(02)