一、缺氧诱导因子1α、2α和血管内皮生长因子在食管鳞癌中的表达（论文文献综述）
沈智敏[1]（2021）在《白细胞介素1受体拮抗剂通过调控MMP9和VEGF-C抑制食管鳞癌淋巴结转移的机制研究》文中研究指明背景:中国是食管癌的高发国家之一,中国食管癌患者病理类型有95%为食管鳞癌（Esophageal squamous cell carcinoma,ESCC）。中国食管鳞癌具有高发病率、高死亡率和低生存率的“两高一低”的流行病学特点。近年来,随着手术治疗、放化疗、靶向治疗和免疫治疗的改进和突破,食管鳞癌的治疗方式日益多样,但仍未能明显提高食管鳞癌患者的生存预后。因此探索更具有诊断和治疗意义的靶标仍是食管鳞癌研究的热点方向。我们前期在食管鳞癌蛋白D-2质谱分析中发现白细胞介素1受体拮抗剂（Interleukin 1 receptor antagonist,IL-1RA）蛋白在食管鳞癌中表达降低,但其在食管鳞癌中的作用及其机制仍未明确。方法:1.通过全转录组高通量测序检测5对食管鳞癌组织及对应的癌旁组织中的差异表达基因,并对筛选出的差异基因进行生物信息组学分析。2.运用RT-qPCR和Western Blotting方法检测IL-1RA在8对食管鳞癌及其相对应的癌旁组织表达情况,利用免疫组化技术检测76对食管鳞癌及癌旁组织中IL-1RA的表达水平并结合临床资料探索IL-1RA表达水平对食管鳞癌患者临床分期、淋巴结转移及预后的影响。3.运用慢病毒过表达技术构建食管鳞癌IL-1RA过表达的稳转细胞株,通过Western Blotting和RT-qPCR验证IL-1RA过表达效果。4.通过CCK8细胞、平板克隆形成实验和裸鼠皮下成瘤实验检测IL-1RA过表达对食管鳞癌细胞增殖能力的影响;通过细胞划痕实验,Trans-well迁移实验和裸鼠尾静脉注射实验研究IL-1RA过表达对食管鳞癌细胞转移能力的影响;通过淋巴管成环、淋巴管迁移实验和动物实验检测IL-1RA对肿瘤淋巴管生成的影响。5.通过全转录组测序结合GO功能分析、KEGG信号通路分析检测IL-1RA表达改变对食管鳞癌基因的转录的影响,并预测其具体机制。6.通过RT-qPCR、Western Blotting方法检测IL-1RA对食管鳞癌细胞PI3K/NF-κB信号通路相关蛋白（PI3K、p-PI3K,NF-κB、p-NF-κB）、基质金属蛋白酶家族（MMP2、MMP9和MMP13）的影响;通过和ELISA实验检测IL-1RA对淋巴管生成调控因子（VEGF-A/B/C/D、HIF-1α和COX-2）表达和分泌的影响;7.通过MMP9回补实验验证IL-1RA通过调控MMP9的表达抑制食管鳞癌EMT进展;8.通过Anakinra给药实验评估Anakinra对食管鳞癌的治疗效应。结果:1.全转录组测序分析及生物数据库数据均提示IL-1RA在食管鳞癌中表达降低。2.临床组织验证结果显示IL-1RA表达降低与食管鳞癌较差的临床分期、阳性淋巴结转移及较差的预后密切相关。3.体外细胞实验和体内裸鼠功能实验发现,与阴性对照组相比,IL-1RA过表达后,食管鳞癌细胞的增殖能力和迁移能力都均受抑制。4.食管鳞癌细胞中过表达IL-1RA能通过抑制MMP9的表达进而抑制食管鳞癌EMT进展。5.食管鳞癌细胞中过表达IL-1RA能通过PI3K/NF-κB通路抑制VEGF-C的基因的转录,进而抑制EVGF-C的表达和分泌,抑制肿瘤诱导的淋巴管生成。6.白细胞介素1受体拮抗剂药物Anakinra能在裸鼠体内抑制食管鳞癌淋巴管生成,进而抑制食管鳞癌的增殖和转移。结论:1.IL-1RA在食管鳞癌中表达降低,且其降低水平与食管鳞癌的临床分期、淋巴结转移及预后密切负相关。2.IL-1RA能通过调控MMP9的介导EMT进程和受PI3K/NF-κB/VEGF-C调控的淋巴管生成抑制食管鳞癌的淋巴结转移。3.Anakinra能抑制食管鳞癌的增殖和转移,可能是食管鳞癌治疗的有效药物。
张彦收[2]（2021）在《LRG1在乳腺癌中表达的临床意义及其对乳腺癌细胞生物学行为的影响》文中研究表明乳腺癌是威胁女性健康最常见的恶性肿瘤之一,其发病率逐年上升。世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的2020年全球最新癌症数据显示,乳腺癌新发病例高达226万例,并已超过肺癌成为全球第一大癌症。在我国,女性恶性肿瘤发病首位同样为乳腺癌,每年发病人数约为30.4万。因此,对于乳腺癌预防、诊断和治疗的研究是目前医学领域工作的重点。当前,随着乳腺癌治疗模式的进步和新型药物的不断涌现,乳腺癌的治疗效果已取得了巨大突破。然而,乳腺癌耐药后出现的复发、转移仍然是困扰临床的难题之一。因此,研究乳腺癌的增殖、侵袭、转移机制,探寻新的治疗途径和靶点对提高乳腺癌的生存率至关重要。富亮氨酸α2糖蛋白1（leucine-rich-alpha-2-glycoprotein1,LRG1）是富亮氨酸重复序列（leucine-rich repeat,LRR）家族蛋白成员,也是最早被发现的含有LRR结构的蛋白。人LRG1基因定位于染色体19p13.3,含有2810个碱基对,包括2个外显子和1个内含子。第一个外显子含43个碱基对,第二个外显子含1737个碱基对,共编码347个氨基酸残基。前35个氨基酸残基为信号肽,312个氨基酸残基构成单个肽链。因其定位的染色体区域同时存在数个编码中性粒细胞颗粒酶的基因,并且LRG1在人类MPD和HL-60细胞嗜中性分化过程中上调,而在HL-60细胞单核细胞分化过程中下调,早期研究认为LRG1可能是中性粒细胞早期分化的一种标志物。随着分子生物学技术的不断发展,LRG1的其它功能逐渐被发现:LRG1不仅参与细胞蛋白间的相互作用,同时在细胞信号转导、细胞黏附及发育过程中也发挥着重要作用。近些年研究显示LRG1在人类多种恶性肿瘤组织、血液、脑脊液、外泌体中异常表达,并且可以作为部分肿瘤早期诊断和预后判断的生物标记物。当前研究发现,LRG1在肿瘤的发生、发展、侵袭转移、上皮间质转化和异常血管生成过程中扮演重要角色,因此,LRG1在抗肿瘤治疗领域发挥的作用逐渐被大家重视。然而,LRG1在不同肿瘤中的表达存在明显差异,提示LRG1在不同肿瘤的发生、发展中可能发挥不同作用。如外泌体中LRG1与非小细胞肺癌发生发展有关;肝癌组织中LRG1表达较正常组织下调,体外实验显示LRG1对肝癌细胞增殖没有影响;卵巢癌患者血清和肿瘤组织中LRG1表达升高程度与肿瘤分期相关。LRG1在不同肿瘤中所发挥的作用正在积极探索之中。越来越多研究提示LRG1是抗肿瘤治疗的潜在靶点。但是,LRG1在乳腺浸润性癌中的表达、临床意义及作用机制有待进一步研究。本研究分三部分对LRG1在乳腺浸润性癌中的表达及临床意义进行了研究:第一部分:通过生物信息学方法分析不同肿瘤中LRG1mRNA及蛋白的表达情况,探索其与临床病理指标及预后的关系。第二部分:通过免疫组化Max Vision TM一步法检测了330例原发性乳腺癌组织中LRG1蛋白的表达,进一步分析LRG1蛋白的表达与乳腺癌临床病理指标及预后的相关性。第三部分:应用逆转录-多聚酶链式反应（RT-PCR）技术、Western-blot技术检测不同乳腺癌细胞系中LRG1的表达情况。采用RNA干扰技术抑制乳腺癌MD-MB-231细胞LRG1基因表达,通过CCK-8实验检测细胞增殖能力;划痕实验检测转染后细胞迁移能力;Transwell实验检测细胞侵袭能力。探讨LRG1对乳腺癌细胞生物学行为的影响。第一部分LRG1在不同肿瘤中的表达及临床意义的生物信息学分析目的:通过生物信息学方法分析LRG1在不同肿瘤中的表达及其临床意义。方法:基于人类癌症基因组图谱（the cancer genome atlas,TCGA）数据库（http://www.tcga.org/）中肿瘤组织及正常组织中RNA-seq的测序结果,使用TIMER2.0在线工具（https://cistrome.shinyapps.io/timer/）分析LRG1mRNA在肿瘤组织与正常组织中的表达情况。从人类蛋白质图谱图像（the human protein atlas）数据库中（https://www.proteinatlas.org）中获取LRG1蛋白在不同肿瘤组织和正常组织中表达的情况。基于Kaplan-Meier plotter数据库（http://kmplot.com/analysis）中患者的临床特征、生存资料,分析不同肿瘤中LRG1mRNA的表达与总生存期（overall survival,OS）和无复发生存期（recurrence free survival,RFS）之间的关系,并绘制Kaplan-Meier曲线。结果:1.LRG1mRNA在乳腺浸润癌（breast invasive carcinoma,BRCA）（1097例）、肾透明细胞癌（kidney renal clear cell carcinoma,KIRC）（533例）、肺腺癌（lung adenocarcinoma,LUAD）（515例）、子宫内膜癌（uterine corpus endometrial carcinoma,UCEC）（545例）、甲状腺癌（thyroid carcinoma,THCA）（501例）中的表达量显着高于相对应的癌旁正常组织,差异具有统计学意义（P<0.001）。2.分析The Human Protein Atlas（https://www.proteinatlas.org）数据库中LRG1蛋白在BRCA、KIRC、LUAD、UCEC、THCA组织中的表达情况,结果显示LRG1蛋白在此五种癌组织中表达水平显着高于癌旁正常组织。3.分析LRG1mRNA在BRCA不同亚型中表达情况。566例Luminal型乳腺癌中LRG1表达量为37.462（9.930-74.197）,高于HER-2阳性型和三阴性乳腺癌（P<0.01）。根据淋巴结转移情况进一步分析显示,1646例淋巴结阳性患者组LRG1mRNA表达量高于2415例淋巴结阴性组,差异具有统计学意义（P<0.0001）。17例粘液腺癌中LRG1mRNA的表达量明显低于其它浸润性癌（浸润性导管癌、浸润性小叶癌及混合型癌）,差异具有统计学意义（P<0.0001）。利用Kaplan-Meier plotter在线工具,分析TCGA数据库中生存数据,LRG1mRNA的表达与Luminal A型、Luminal B型、HER-2阳性型乳腺癌的OS无明显关系（均P>0.05）,但在Basal-like亚型中,LRG1的表达与OS显着相关,LRG1表达低的乳腺癌患者OS较好（HR=3.12,95%CI=1.54-6.29,P<0.001）。4.在KIRC中,随着临床分期的升高,LRG1mRNA的表达呈上升趋势。Ⅳ期患者LRG1的表达量显着高于Ⅰ、Ⅱ期患者,差异具有显着性（P<0.01）。在不同组织学分级中,呈现同样趋势,组织学分化3级患者组LRG1表达量显着高于1、2级（P<0.01）。利用Kaplan-Meier plotter在线工具,分析TCGA数据库中530例KIRC患者的OS及RFS数据并绘制生存曲线,结果显示367例LRG1高表达组患者OS低于163例低表达组,LRG1mRNA的表达与OS显着相关（HR=1.71,95%CI=1.18-2.47,P=0.0042）。LRG1mRNA的表达与RFS关系与OS一致,LRG1高表达组患者RFS低于低表达组（HR=3.57,95%CI=1.26-9.87,P=0.0089）。在肾乳头状细胞癌（kidney renal papillary cell carcinoma,KIRP）数据中,同样发现LRG1mRNA表达水平可以预测患者OS及RFS,高表达组患者OS及RFS均差于低表达组,差异具有显着性（OS:HR=2.19,95%CI=1.2-4.01,P=0.0091;RFS:HR=5.32,95%CI=1.2-22.54,P=0.011）。5.LUAD组织中LRG1mRNA的表达量显着高于正常组织。在正常肺组织中,LRG1mRNA中位表达量为25.277（20.394-30.683）,在LUAD组织中表达量为35.431（20.538-53.567）,差异具有统计学意义（P<0.001）。分析503例肺鳞状细胞癌（lung squamous cell carcinoma,LUSC）和52例正常组织的数据,发现LRG1mRNA在正常组织中表达水平显着高于LUSC（26.701 vs 11.612,P<0.001）。LRG1mRNA在LUAD和LUSC中的表达存在明显差异。在LUAD组,222例LRG1高表达组患者OS低于282例低表达组,LRG1mRNA表达与OS显着相关（HR=1.34,95%CI=1-1.8,P=0.045）。6.LRG1mRNA在UCEC组织中表达量为24.37（10.368-48.392）,高于正常子宫内膜组织表达（10.072,2.357-14.296）,差异具有显着性（P<0.001）,LRG1mRNA在UCEC中呈现高表达,但与年龄、临床分期、月经状态及预后无显着相关性。7.LRG1mRNA在THCA中的表达量随着淋巴结转移个数的增多而升高,具有统计学意义（P=0.027）,在预后方面,261例LRG1高表达组患者OS优于241例低表达组,且具有显着性差异（HR=0.11,95%CI=0.02-0.48,P=0.00035）。结论:1.LRG1mRNA及蛋白在BRCA、KIRC、LUAD、UCEC及THCA中表达显着上调,LRG1可能在肿瘤发生发展过程中发挥重要促进作用。2.Luminal型乳腺癌中LRG1mRNA表达量高于HER-2阳性型和三阴性,LRG1与Basal-like亚型乳腺癌的OS呈负相关。3.KIRC中LRG1mRNA的表达可以预测OS及RFS,LRG1表达与OS、RFS呈负相关。4.LRG1mRNA在LUAD中表达上调,LRG1高表达提示患者OS较差。5.LRG1mRNA在UCEC中表达上调,但与临床特征及预后无显着相关性。6.LRG1mRNA在THCA中表达与淋巴结转移个数呈正相关,与OS呈显着正相关。第二部分乳腺癌组织中LRG1蛋白表达与临床特征及生存预后的关系目的:探讨乳腺癌组织LRG1蛋白的表达与乳腺癌临床特征及生存预后的关系。方法:通过免疫组化Max Vision TM一步法检测330例原发性乳腺癌组织中LRG1蛋白的表达情况,探讨LRG1与乳腺癌患者年龄、月经、肿瘤大小、临床分期、淋巴结转移状况、组织学分级、分子亚型及生存预后的相关性。结果:1.LRG1蛋白在原发性乳腺癌中表达情况。在330例原发性乳腺癌患者中,58.48%（193例）患者LRG1呈阳性表达。LRG1着色部位主要位于细胞质,阳性信号表现为褐色颗粒状外观。2.LRG1蛋白的表达与临床病理指标的关系。0-3个淋巴结转移组LRG1阳性表达128例,阴性表达121例,阳性表达率51.41%;3个以上淋巴结转移组LRG1阳性表达65例,阴性表达16例,阳性表达率80.25%,两组间LRG1阳性表达率存在显着性差异（χ2=20.939,P<0.001）。LRG1的表达与淋巴结转移负荷呈正相关,随着淋巴结转移数量的增多,LRG1的阳性表达率升高。Ⅰ-Ⅱ期患者组LRG1阳性表达124例,阴性表达125例,阳性表达率62.96%;Ⅲ期组LRG1阳性表达69例,阴性表达12例,阳性表达率85.19%。两组间LRG1阳性表达率的差异有统计学意义（χ2=31.520,P<0.001）。LRG1的表达与肿瘤负荷呈正相关,随着疾病的进展,LRG1的阳性表达率升高。3.LRG1蛋白的表达与乳腺癌DFS（disease-free survival,DFS）、OS的关系。330例患者中位随访时间72个月,92例患者出现局部复发或远处转移,80例患者死亡。LRG1阳性表达组72个月的DFS为61.14%（118/193）,阴性表达组DFS为87.59%（120/137）,两组间DFS存在显着差异（χ2=27.123,P<0.001）。72个月OS与DFS结果相似,共出现80例死亡事件,总体人群72个月OS为75.76%。LRG1阳性表达组72个月的OS为66.32%（128/193）;LRG1阴性组为89.05%（122/137）,两组间差异有显着性（χ2=22.864,P<0.001）。4.影响DFS及OS的COX回归模型多因素分析COX多因素分析显示LRG1表达、TNM病理分期和分子亚型是影响乳腺癌患者DFS和OS的独立危险因素（P<0.05）。肿瘤大小、组织学分级、年龄、月经状态与DFS、OS无显着相关性（P>0.05）。LRG1表达、TNM病理分期和分子亚型对DFS的风险比分别为2.090、3.214和1.796;对于OS的风险比分别是2.112、2.628和1.755。结论:1.乳腺癌LRG1蛋白的表达与年龄、月经状态、肿瘤大小、组织学分级、分子亚型无关。2.乳腺癌LRG1蛋白的表达与淋巴结转移个数呈正相关,随着淋巴结转移个数的增多,LRG1的阳性表达显着升高。3.乳腺癌LRG1蛋白的表达与病理TNM分期相关,分期越晚,LRG1的阳性表达越高。4.LRG1蛋白的表达、TNM病理分期和分子亚型是影响乳腺癌DFS、OS的独立危险因素。LRG1表达水平与DFS、OS呈负相关。第三部分LRG1在乳腺癌细胞中的表达及其对乳腺癌细胞生物学行为的影响目的:验证乳腺癌细胞系中LRG1的表达是否与乳腺癌组织中表达一致,为LRG1在乳腺癌发生、发展及侵袭转移中的作用提供理论支持。方法:主要应用了RNA干扰技术、RT-PCR、Western-blot技术和细胞划痕实验等方法,观察不同乳腺癌细胞系中LRG1的表达情况,抑制LRG1表达后细胞的增殖、迁移、侵袭能力的变化。结果:1.RT-PCR方法检测乳腺癌MDA-MB-231、MCF-7及SK-BR-3细胞中LRG1mRNA的表达。在三种不同乳腺癌细胞（MDA-MB-231、MCF-7及SK-BR-3）中,LRG1mRNA表达水平差别显着,具有统计学意义（P<0.05）。MCF-7细胞中LRG1mRNA的相对表达量（0.1260±0.0070）,较MDA-MB-231细胞（0.1103±0.0081）、SK-BR-3细胞（0.0703±0.0027）相对表达量显着增高。2.MDA-MB-231、MCF-7及SK-BR-3细胞中LRG1蛋白的表达。在三种不同乳腺癌细胞MDA-MB-231、MCF-7及SK-BR-3中,LRG1蛋白的表达存在显着差别,具有统计学意义（P<0.05）。MCF-7细胞中LRG1蛋白相对表达水平最高（10.9510±0.6721）,显着高于MDA-MB-231（7.8492±0.1327）、SK-BR-3细胞（4.3906±0.1914）。3.采用RNA干扰技术抑制乳腺癌MD-MB-231细胞LRG1基因表达。Western-blot技术检测检测转染成功后MDA-MB-231细胞中LRG1蛋白的表达,结果显示,转染组（MDA-MB-231-Si）中LRG1蛋白表达量（0.4105±0.1906）较对照组细胞（MDA-MB-231）中的表达量（0.8295±0.1295）明显降低,差异具有显着性（P<0.05）。4.CCK-8实验检测细胞增殖能力。转染成功后,CCK-8实验检测各组细胞在24h、48h、72h和96h后450 nm处OD值。结果显示:随着时间的延长,转染组（MDA-MB-231-Si）增殖率明显低于转染阴性对照组（MDA-MB-231-NC）及对照组（MDA-MB-231）,提示LRG1表达抑制后,细胞增殖能力下降。5.细胞划痕实验检测细胞迁移能力。划痕实验分别检测处于对数生长期的对照组、转染阴性对照组、转染组细胞（MDA-MB-231、MDA-MB-231-NC及MDA-MB-231-Si）细胞的迁移能力。划痕0小时测得的划痕区面积:对照组细胞（MDA-MB-231）、转染组细胞（MDA-MB-231-Si）、转染阴性对照组细胞（MDA-MB-231-NC）分别为:15.054±0.122,14.679±0.142,13.407±0.112。划痕24小时后测得的划痕区面积分别为:6.714±0.131,9.559±0.122,5.217±0.132。面积缩小的比值依次为:55.40%,34.88%,61.08%。乳腺癌MDA-MB-231-Si细胞在划痕24小时后的迁移率均明显低于对照组（MDA-MB-231）、转染阴性对照组（MDA-MB-231-NC）,差异有显着性（P<0.05）。6.Transwell实验检测细胞侵袭能力。Transwell侵袭实验显示转染组（MDA-MB-231-Si）穿膜细胞数少于转染阴性对照组（MDA-MB-231-NC）及对照组（MDA-MB-231）,提示LRG1表达抑制后,细胞侵袭能力下降。结论:1.MCF-7细胞中LRG1mRNA的相对表达量,较MDA-MB-231细胞、SK-BR-3细胞相对表达量显着增高。2.MCF-7细胞中LRG1蛋白的相对表达水平较MDA-MB-231细胞、SK-BR-3细胞显着增高。3.si-RNA干扰LRG1表达后可减弱MDA-MB-231细胞的增殖、迁移及侵袭能力。
王明琦[3]（2020）在《硫化氢调控人肺腺癌细胞增殖、迁移及血管生成机制的研究》文中提出肺癌是一种严重威胁人类生命和健康的恶性肿瘤,其发病率和死亡率在全世界范围内均位列首位。由于肺癌早期临床症状不明显,不易诊断,肺癌患者确诊时往往已至肺癌晚期或发生转移,3年生存率低于20%。目前,外科手术联合放射治疗和化学药物治疗依然是肺癌最有效的治疗手段,但其不良反应和并发症明显。因此,理解肺癌的发生机制,阐明肺癌发生发展的分子机制,寻找新的治疗方法和手段迫在眉睫。一直以来,硫化氢（H2S）被人们看作是有毒气体或空气污染物。直到一氧化氮（NO）作为心血管调节剂的生理功能被发现,H2S作为新型气体信号小分子,其生理作用才逐渐受到人们的关注。研究表明H2S可广泛参与心血管系统、消化系统、神经系统、呼吸系统等的调节过程,且与肿瘤的发生发展密切相关。人体内的H2S主要是由3种内源性硫化氢合成酶:胱硫醚-β-合成酶（CBS）、胱硫醚-γ-裂解酶（CSE）和巯基丙酮酸转移酶（MPST）,以L-半胱氨酸为底物催化而来。肺是人体的呼吸器官,H2S作为气体分子,通过鼻腔吸入肺部进入体内,因此二者关系最为紧密。肺腺癌是肺癌的主要种类,而H2S在肺腺癌中作用的相关研究报道较少,作用机制尚不明确。本文主要围绕H2S在肺腺癌中的生物学功能和分子机制进行深入研究和探索。首先,本文检测了人肺腺癌组织和相邻癌旁组织中内源性硫化氢合成酶的表达情况。实时荧光定量PCR（qRT-PCR）和western blot实验结果显示,30对肺腺癌组织临床样本中3种硫化氢合成酶CBS、CSE和MPST的表达量显着高于癌旁组织。其中,CBS和CSE的表达水平与肺腺癌肿瘤大小、临床分期、淋巴结转移程度有明显相关性,而MPST的表达水平主要与肿瘤大小有关。体外结果同样表明,肺腺癌A549、95D和NCI-H1395细胞中硫化氢合成酶以及H2S含量明显高于正常肺上皮BEAS-2B细胞。本文选择H2S含量最多的A549细胞系进行后续实验。其次,以硫氢化钠（NaHS）作为H2S供体,通过MTT实验检测NaHS对A549细胞的作用。实验结果表明,低浓度的外源NaHS（0-50μM）可促进A549细胞增殖,而2000μM浓度的NaHS则显着促进A549细胞凋亡。选取与H2S在体内含量近似的50μM NaHS作为实验浓度刺激A549细胞24小时。结果显示,该浓度可显着促进A549细胞增殖、迁移和侵袭,加快肿瘤上皮间质转化（EMT）过程。采用化学抑制剂和小干扰RNA（siRNA）基因沉默手段分别对肺腺癌中主要产生H2S的CBS和CSE进行抑制。结果表明,化学抑制剂氨基氧乙酸（AOAA）和DL-炔丙基甘氨酸（PAG）都能显着抑制细胞增殖,并将细胞周期阻滞在G2/M期,促进细胞凋亡;同时抑制细胞划痕愈合、transwell侵袭及EMT过程。上述结果在siRNA基因沉默实验中得到进一步验证。此外,H2S作为无机电子供体可促进A549细胞能量代谢过程,提高线粒体膜电位,加速ATP的产生和糖酵解过程。AOAA和PAG分别抑制CBS和CSE酶活性后,线粒体膜电位下降,进而抑制A549细胞内ATP的生成以及葡萄糖分解和转化过程。再次,western blot实验结果显示,H2S可在肿瘤缺氧微环境中增加缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）的表达量。免疫荧光实验结果表明,H2S可增加HIF-1α积累,促进HIF-1α进入细胞核的过程。进一步采用双荧光素酶报告基因检测H2S对HIF-1α的转录活性的影响。结果显示,在氯化钴（CoCl2）模拟化学缺氧微环境条件下,H2S可提高HIF-1α的转录活性,而AOAA和PAG作用后可明显抑制A549细胞中HIF-1α转录活性。缺氧诱导的HIF-1α表达增加可促进A549细胞中硫化氢合成酶的表达量,进而提高胞内H2S含量。HIF-1α抑制剂2-MeOE2和siRNA基因沉默HIF-1α均能显着抑制缺氧条件下A549细胞中CBS和CSE的表达,进而抑制H2S的产量。因此,H2S和HIF-1α之间存在正反馈调控作用。同时,外源NaHS通过提高内源硫化氢合成酶的表达量进一步提升内源H2S的产量。最后,体外小管生成实验结果表明,H2S可协同HIF-1α通过PI3K/AKT信号通路,上调血管内皮生成因子（VEGF）的表达,促进A549细胞血管生成。AOAA和PAG作用显着减少了VEGF表达,抑制了人脐静脉内皮HUVEC细胞增殖、迁移和小管的形成。裸鼠成瘤实验也显示AOAA和PAG可以抑制移植瘤的生长和血管生成过程。综上所述,H2S可促进A549细胞增殖、迁移以及EMT过程,同时增加HIF-1α的转录活性。而肿瘤缺氧微环境可促进A549细胞中H2S生成,形成H2S与HIF-1α的正反馈调控通路。H2S协同HIF-1α上调VEGF表达,促进肺腺癌血管生成过程。本研究结果表明,H2S在肺腺癌中发挥促癌作用,抑制硫化氢合成酶可有效抑制肺腺癌肿瘤的增殖过程。本论文为H2S在肺腺癌中的研究提供了基础,为肺腺癌的预防、诊断以及靶向治疗提供新思路。
许蕾[4]（2020）在《原代大鼠海马神经元中Sema3F与HIF-1α蛋白表达的研究》文中进行了进一步梳理目的本研究拟探讨在体外建立原代大鼠海马神经元体系,通过Sema3F干预后HIF-1α蛋白的表达,进一步研究Sema3F相关的海马神经元生长锥塌陷的机制,为探讨癫痫的机制提供实验依据。方法1.选择24小时以内新生的Wistar大鼠,选取双侧海马组织进行原代大鼠海马神经元的细胞培养;2.提取培养至3天的原代大鼠海马神经元,分为实验组和对照组。实验组中在细胞培养基中加入Sema3F,取0分钟、5分钟、15分钟、30分钟的样本。对照组在细胞培养基中加入相同浓度的胎牛血清,分别取以上四个不同时间点的样本。3.应用Western Blot技术检测实验组和对照组原代大鼠海马神经元中HIF-1α蛋白表达的含量。4.所得数据均应用SPSS22.0统计软件进行统计学分析,P﹤0.05为差异有统计学意义。结果在实验组原代大鼠海马神经元中加入Sema3F干预后可见HIF-1α蛋白表达无显着变化;对照组原代大鼠海马神经元中HIF-1α蛋白表达无显着变化。结论原代大鼠海马神经元中Sema3F对HIF-1α蛋白表达无明显影响。
赵凤[5]（2019）在《基于数据挖掘周永明教授治疗慢性再生障碍性贫血用药规律及经验方的疗效和作用机制研究》文中研究说明目的1.探讨导师周永明教授治疗慢性再生障碍性贫血的用药规律。2.观察基于数据挖掘技术形成的健脾补肾经验方治疗慢性再生障碍性贫血的临床疗效。3.探讨健脾补肾经验方治疗慢性再生障碍性贫血可能的疗效机制。方法1.对周教授的CAA门诊病案开展相应的整理以及归纳,从而将诊断明确、有完善完整记录的60例318诊次的病案经过预处理后,采用中医传承辅助平台系统软件（V2.5）中的临床采集系统,构建周永明教授治疗CAA病案信息系统,运用其中方剂管理、统计报表、方剂分析等模块下的频数分析、归经分析及系统聚类分析等进行数据挖掘,从中药分类、高频药物归经、高频分类处方、新方聚类等方面,总结出周教授的用药规律及特色,并将统计分析结果结合临床实际应用情况进行分析归纳形成健脾补肾经验方。2.选取45例CAA患者和10例健康人,采用ELLSA检测外周血VEGF及HIF-1α水平。3.45例CAA患者通过随机的模式界定为治疗组30例,对照组15例,其中的对照组采用雄性激素治疗,治疗组则在对照组基础上加用健脾补肾经验方随证加减治疗,分析比较两组治疗的总有效率,治疗前后的出血程度分级、中医症状积分、血常规、VEGF及HIF-1α的差异。结果1.周永明教授治疗CAA共使用中药134种,常用的单味药物为补骨脂、女贞子、杜仲、制何首乌、丹参、牡丹皮、炒白术、淫羊藿、炒白芍、仙鹤草、白花蛇舌草、黄芪、菟丝子、炙甘草、景天三七、枸杞子、卷柏、太子参、桑寄生、姜半夏、山药、生地黄、茜草、车前子等。常用的中药类型为补虚药、活血止血、清热药等。按药物归经分类依次为肝、脾、肾经、肺经、胃经、心经、小肠经、大肠经、胆经、心包经。通过系统聚类分析得到5个核心药组:第一组为黄芪、菟丝子、女贞子、白术、白芍。第二组为僵蚕、木馒头、老鹳草、丹皮。第三组为蒲公英、黄芩、瓜蒌、金钱草、白扁豆。第四组为丹参、景天三七、山楂、卷柏。第五组为淫羊藿、补骨脂、山药、太子参、女贞子、制何首乌、牛膝。基于数据挖掘所形成的健脾补肾经验方剂由黄芪、女贞子、菟丝子、补骨脂、制何首乌、山药、淫羊藿、白术、丹皮、丹参、甘草组成。2.CAA组与正常对照组VEGF及HIF-1α水平比较:CAA组VEGF水平明显低于正常对照组（P<0.05）,CAA组HIF-1α水平明显低于正常对照组（P<0.05）。CAA组与正常对照组VEGF及HIF-1α表型比例相关分析差异具有统计学意义（P<0.05）,VEGF及HIF-1α表型比例轻度相关（r=0.368）。3.CAA治疗组与CAA对照组治疗前后指标比较:（1）血常规:CAA治疗组治疗前后血小板比较无明显差异（P>0.05）,治疗后白细胞计数由2.80±1.10上升至3.70±0.80血红蛋白浓度由76.50±28.98上升至101.50±22.41,中性粒细胞计数由1.00±0.80上升至1.20±1.60,治疗前后均有明显差异（P<0.05）。CAA对照组治疗前后白细胞计数、中性粒细胞计数均明显差异（P>0.05）,治疗后血红蛋白浓度由52.00±36.00上升至82.00±71.25,治疗前后比较有统计学差异（P<0.05）。（2）VEGF及HIF-1α水平比较:CAA治疗组治疗后VEGF及HIF-1α均较治疗前明显提高（P<0.05）,CAA对照组治疗后VEGF明显提高,与治疗前比较有统计学差异（P<0.05）,HIF-1α治疗前后比较无差异（P>0.05）。结论1.周永明教授治疗CAA的基本原则为健脾补肾以固本,泻火止血以治标,活血化瘀以生新,采用变法以求功;主要的治疗方法有健脾补肾、活血止血等,通过数据挖掘的方法可以得出周永明教授治疗CAA的用药规律,这为更好的继承其学术思想和临床经验提供量化的数据支持。2.健脾补肾经验方联合雄性激素治疗CAA在临床证候改善、出血症状减轻的同时,外周血象提升,VEGF、HIF-1α水平明显提高,明显优于单用雄性激素对照组。为再障的深入研究和名医经验方的新药研发、推广应用提供理论和实验依据。3.健脾补肾经验方联合雄性激素治疗CAA的疗效作用机理之一是调整HIF-1α的转录功能,通过作用于VEGF基因,强化VEGF m RNA的稳定性,进而提升VEGF水平,增强VEGF功能,从而发挥改善造血微环境的作用,有利于骨髓造血功能的恢复。
刘玉[6]（2019）在《食管鳞癌中CD151、ERK1/2表达及血管生成拟态存在的临床意义》文中研究指明研究背景及目的:食管癌（esophageal cancer,EC）是常见的消化道恶性肿瘤。在我国,EC发病率和死亡率分别占第三位和第四位,以食管鳞癌（ecsophageal squamous cell carcinoma,ESCC）为主。本研究通过分析组织分化抗原151（cluster of differentiation 151,CD151）及细胞外调节蛋白激酶1/2（extracellular regulated protein kinase1/2,ERK1/2）在ESCC中的表达情况及血管生成拟态（vasculogenic mimicry,VM）存在情况,并结合临床进一步分析前两者与ESCC的临床病理特征、VM存在的相关性及VM的存在与预后的关系。材料与方法:一般材料:选取2012年1月至2012年6月蚌埠医学院第一附属医院100例存档石蜡包埋ESCC组织标本作为观察组和50例癌旁正常食管组织作为对照组。方法:采用免疫组织化学ElivisionTM plus法检测ESCC中CD151及ERK1/2的表达,运用CD34/PAS双染检测ESCC中VM存在情况。统计学处理:所有数据采用SPSS16.0统计软件进行统计学分析。在ESCC组织中,CD151、ERK1/2、VM在观察组及对照组中的表达、与临床病理学特征及三者之间的相关性采用χ2和Spearman相关分析检验,P<0.05认为两者间存在明显差异,且差异具有统计学意义。生存分析采用Kaplan-Meier法。结果:1、观察组CD151与ERK1/2蛋白阳性表达率、VM存在率均明显高于对照组（χ2=70.936,P=0.000;χ2=21.520,P=0.000;χ2=8.566,P=0.003）;在观察组中,CD151蛋白表达与ESCC的浸润深度、淋巴结转移、TNM分期、分化程度有关（χ2=19.143,P=0.000;χ2=11.968,P=0.001;χ2=4.996,P=0.025;χ2=14.855,P=0.001）;ERK1/2蛋白的表达与ESCC的淋巴结转移、TNM分期、分化程度有关（χ2=10.470,P=0.001;χ2=12.007,P=0.001;χ2=12.181,P=0.002）;在观察组中,ERK1/2在CD151阳性组的表达明显高于CD151阴性组,且两者表达呈正相关（r=0.451,P=0.000）;在观察组中,CD151和ERK1/2均与VM表达呈正相关（r=0.299,P=0.002;r=0.318,P=0.001）。2、Kaplan-Meier生存分析提示有VM组与无VM组5年生存率分别为10.3%和50.7%;有VM组与无VM组中位生存时间（OS）分别为16个月和51.5个月;本组病例总的5年生存率为39.0%,中位OS为41个月（P<0.05）;COX多因素回归分析结果显示:浸润深度、TNM分期、VM存在可能是食管鳞癌患者术后5年生存率的独立影响因素（P<0.05）。结论:CD151、ERK1/2在食管鳞癌的发生及发展中具有重要作用,可能通过促进VM的形成,影响食管鳞癌的发生发展、转移及预后。
宋晓宇[7]（2019）在《低氧条件下HIF-1α促进下咽癌FaDu细胞迁移和侵袭的研究》文中提出下咽癌是头颈部恶性肿瘤之一,约占到头颈恶性肿瘤的5%,发病部位以梨状窝区最常见,其次为环后区和咽后壁区。下咽癌病理类型中,95%为鳞状细胞癌,这是最常见的病理类型。由于下咽部隐匿的解剖位置,疾病早期很难发现,就诊时多为中晚期,伴淋巴结转移,恶性程度高。查找肿瘤发生发展的重要因子,讨论其作用机制,对下咽癌的诊治及其重要。低氧微环境是多数实体肿瘤的一个基本特征。肿瘤细胞能适应低氧微环境并快速生长,其关键在于瘤细胞内广泛表达一种调控低氧应答的核转录因子-缺氧诱导因子（Hypoxia inducible Factor,HIF）。HIF介导的肿瘤内缺氧是肿瘤预后差的独立危险因素。HIF是一类高度保守的转运因子,在氧稳态调节中扮演者重要的角色。研究表明哺乳动物中有3种HIF-α亚基（HIF-1α、2α和3α）,其中HIF-1α和HIF-2α目前研究较多,也较为深入。HIF-1α和HIF-2α通过调节不同的靶基因起作用,包括血管生成、细胞增殖、能量代谢、肿瘤的生存和增殖、侵袭和转移、对放化疗耐受性、免疫逃逸等。然而其具体的作用机制和途径尚不清楚。本研究检测了下咽癌组织中HIF-1α蛋白的表达情况,并培养下咽癌FaDu细胞,通过HIF-1α的促进剂及抑制剂对细胞进行处理,检测HIF-1α蛋白和mRNA水平的表达,观察不同处理条件下HIF-1α对下咽癌细胞迁移和侵袭的影响。目的:1.探究下咽癌组织中HIF-1α蛋白的表达情况及其与临床参数的相关性。2.探究HIF-1α促进剂CoCl2和HIF-1α抑制剂YC-1对HIF-1α蛋白及mRNA表达的影响。3.探究不同处理条件下HIF-1α对下咽癌FaDu细胞迁移及侵袭的影响。方法:选取33例下咽癌组织和23例正常鳞状上皮组织制作石蜡切片,利用免疫组织化学染色法检测HIF-1α蛋白的表达情况,以下咽癌FaDu细胞系作为实验研究细胞对象,用HIF-1α促进剂CoCl2及抑制剂YC-1调节HIF-1α的表达,利用蛋白印迹法检测细胞经不同处理后的HIF-1α蛋白的表达,实时定量PCR法检测HIF-1αmRNA的表达,利用Wound healing划痕实验及Transwell实验检测细胞的迁移及侵袭情况。结果:1.HIF-1α在下咽癌组织中过表达,免疫组织化学法检测HIF-1α蛋白在下咽癌细胞核和细胞质中都有表达,过表达水平与下咽癌分期有正相关性。2.HIF-1α的蛋白表达与mRNA表达水平不完全平行,不同处理条件下HIF-1α蛋白表达有明显变化,HIF-1α的mRNA水平无明显变化。3.在作用试剂浓度一定的条件下,CoCl2作用12h后HIF-1α蛋白表达量显着增加,YC-1作用12h后HIF-1α蛋白表达量明显下降。4.CoCl2作用后下咽癌FaDu细胞迁移及侵袭能力增强,YC-1作用后细胞迁移及侵袭能力减弱。结论:1.HIF-1α在下咽癌组织中过表达,且其过表达水平与下咽癌分期有正相关性。2.HIF-1α的蛋白表达与mRNA表达水平不完全平行,缺氧条件对HIF-1α的调控主要发生在转录后水平。3.抑制FaDu细胞内HIF-1α的表达,可以降低细胞的迁移和侵袭能力,促进HIF-1α的表达可以增加细胞的迁移和侵袭能力。4.HIF-1α在下咽癌迁移和侵袭中发挥着重要作用,有可能成为下咽癌诊疗新靶点。
陆艳荣[8]（2017）在《HIF-1α通过调控与血管生成相关基因对食管癌组织血管生成及食管癌细胞放射敏感性的影响研究》文中研究说明目的:本研究拟探讨HIF-1α及其调控的血管生成相关基因对食管癌组织血管生成及预后的影响;同时探讨其对食管癌Eca109细胞放射敏感性的影响,并观察加用HIF-1α抑制剂2ME2后对食管癌Eca109细胞放射敏感性的影响。方法:1、收集共6例食管癌及癌旁组织标本,使用基因芯片技术检测食管癌（n=3）和癌旁组织（n=3）的m RNA表达,通过在线软件DAVID对差异基因进行基因本体论和信号通路富集分析,从中筛选与血管生成相关的差异表达基因,再通过q RT-PCR验证基因芯片数据。2、采用免疫组化SP法,研究的对象为2011年1月至2015年6月到新疆医科大学附属肿瘤医院接受治疗的70例食管癌患者和30例正常食管组织,检测其VEGF、HIF-1α以及AGGF1的表达,根据随访得到的资料以及临床病例特征进行研究分析。3、模拟食管癌细胞在体内的缺氧环境,在缺氧培养及缺氧合并照射以及2ME2干预情况下,分别用CCK-8观察细胞的增殖活性,RT-PCR方法检测HIF-1α、VEGF和AGGF1 m RNA的转录水平,Western blotting检测HIF-1α、VEGF和AGGF1蛋白表达情况,使用流式细胞仪检测细胞凋亡以及周期的变化规律,并用克隆形成试验观察食管癌细胞的放射敏感性变化。结果:1、与癌旁组织相比:1)食管癌显着差异表达基因共936个,其中上调的差异基因数目为306个,下调的差异基因数目为630个。2)基因本体论分析结果:差异表达基因的基因本体论富分析结果表明,细胞分裂、DNA修复,血管生成、细胞周期、DNA复制等为上调的差异表达基因生物学过程,肌肉收缩、血管收缩调控、信号传导、炎症反应等为下调的差异表达基因涉及的生物学过程。3)信号通路富集分析结果:上调基因Pathway主要富集于DNA复制、血管生成、Fanconi贫血通路、细胞周期等,下调基因Pathway富集于c GMP-PKG信号通路、血管平滑肌收缩、c AMP信号通路、MAPK信号通路等。2、70例食管鳞癌中AGGF1（χ2=8.129,P=0.004）、HIF-1α（χ2=21.212,P=0.000）和VEGF（χ2=4.116,P=0.042）的表达有所不同,从结果来看70位食管鳞癌患者中的AGGF1、HIF-1α、VEGF要明显高于正常食管组织。对于食管鳞患者而言,VEGF、HIF-1α和AGGF1的表达与分化程度、T分期、N分期、临床分期、放疗反应等均密切相关（P均<0.05）。食管鳞癌中的VEGF与AGGF1、HIF-1α的表达均呈现显着正相关,（r=0.333,P=0.003,r=0.290,P=0.015）。放疗近期疗效和VEGF、HIF-1α的表达均呈现显着负相关（r=-0.288、-0.241,P=0.016、0.044）。OS方面,HIF-1α阳性表达组要小于阴性组（P=0.022）。利用Cox多因素回归的方式进行分析,结果发现HIF-1α阳性表达（P=0.000）、浸润深度（P=0.049）和加用化疗（P=0.037）是食管鳞癌患者预后的影响因素。3、随着Co Cl2浓度的增加（0、50、100、150、200μmol/L）,Eca109细胞的增殖活性逐渐减慢（P<0.05）。缺氧可使G0/G1期阻滞,降低S期阻滞。缺氧处理24h及48h组的G0/G1及S期Eca109细胞比例与对照组及缺氧处理6h、12h组差异有统计学意义（P<0.05）。在缺氧状态下放疗+2ME2组中,Eca109存活细胞减少的更为明显,且各组比较差异均有统计学意义（P均<0.05）。2ME2+放疗组细胞凋亡明显多于单纯放疗组（P<0.05）。经过给予0.5m M和1m M的2ME2后,升高的HIF-1α、VEGF和AGGF1的m RNA表达均有所下降（P<0.001）。当缺氧24h时给予2ME2后,升高的HIF-1α、VEGF和AGGF1的蛋白表达均明显下降（P<0.001）。结论:1、1)与癌旁组织相比,一共有936个差异表达基因,上调差异基因和下调差异基因数目分别为306个和630个。2)与食管癌血管生成相关的差异表达基因有:WNT5A,VEGFC,CHRNA7,ANG,ECM1,VEGFA,HOXB13,AGGF1,HIF1A,VEGFB,HEY1,HIF3A,MMP27等,其中HIF3A,MMP27为下调的差异基因,其余均为上调的差异基因。3)部分差异表达基因经过q RT-PCR验证后与基因芯片数据分析结果一致。2、食管鳞癌组织中HIF-1α、AGGF1以及VEGF表达明显高于正常食管组织,且与食管癌临床分期、分化程度等相关,若三者均为高表达,可能不利于食管鳞癌患者的治疗与预后。为以HIF-1α,VEGF及AGGF1为靶点的食管鳞癌的靶向治疗提供新的思路和方法。3、1)Co Cl2诱导Eca109细胞缺氧后,使HIF-1α、VEGF和AGGF1m RNA、蛋白表达将随之增加,蛋白表达量与缺氧呈时间依赖性。2)放疗能够使食管癌Eca109细胞在缺氧条件下HIF-1α、VEGF及AGGF1 m RNA的表达降低。缺氧引起Eca109细胞出现G0/G1期阻滞可能与食管癌Eca109细胞对放射线的敏感性降低有关。3)HIF-1α抑制剂2ME2可在体外提高Eca109细胞放射敏感性。
胡瑛[9]（2014）在《非小细胞肺癌患者术前血浆缺氧诱导因子-1a（HIF-1a）水平与癌组织中HIF-1a、VEGF蛋白水平相关性及其临床意义的研究》文中研究表明背景及目的：缺氧是实体瘤生长过程中常见的特征，缺氧诱导因子（hypoxia-inducible factor1a, HIF-1a）使肿瘤发生对缺氧的适应性生物反应，并因此具有更强的侵袭性，HIF-1a在包括非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）在内的肿瘤生长中发挥着重要作用。研究发现HIF-1a水平与化疗及放疗敏感性差相关。但目前有关HIF-1a的研究方法主要是免疫组织化学法，有关血液中HIF-1a水平的研究报道甚少。尚不确定血液中HIF-1a是否与组织中蛋白表达相关。血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）是HIF-1a调控的靶基因之一，在肿瘤血管生成中有着重要作用因此本研究的目的是通过同时检测血浆和组织中HIF-1a水平，以及检测组织中VEGF蛋白水平，分析三指标与NSCLC患者临床特征之间的关系，及三者之间是否具有相关性，期待可以为进一步开展相关研究提供一定的参考依据方法：应用免疫组织化学方法（immunohistochemistry, IHC）检测215例手术切除的NSCLC患者原发肿瘤组织中HIF-1a及VEGF水平，用三种评分方法评价胞核及胞浆均阳性表达的HIF-1a蛋白水平；应用酶联免疫吸附试验法（enzyme linkedimmunosorbent assay, ELISA）测定其中101例患者的血浆HIF-1a水平，同时检测同期留取的60例健康志愿者血浆中HIF-1a水平做对照。分析血浆与组织中HIF-1a相关性及与VEGF蛋白水平相关性，分析三者与NSCLC患者临床特征之间关系及三者之间相关性。结果：1HIF-1a在NSCLC癌细胞胞浆及胞核中均有阳性表达。根据胞核染色HIF-1a阳性评价方法，68.4%（147/215）的NSCLC患者HIF-1a胞核染色>0%；根据胞浆染色阳性评价方法，53.0%（114/215）的NSCLC患者HIF-1a胞浆染色阳性；根据胞浆+胞核染色阳性评价方法，73.0%（157/215）的NSCLC患者HIF-1a染色阳性。2鳞癌患者中，41.0%（48/117）的癌细胞胞核HIF-1a高表达（>1%，胞核阳性率的中位数），显着高于腺癌20.3%（16/79, P=0.002）；肿瘤小于4cm的患者HIF-1a表达率低于肿瘤大于4cm的患者（P=0.009）；T1期患者HIF-1a表达率低于T2-4期（P=0.035）；3VEGF蛋白的阳性表达率为73.5%（158/215），在腺癌中VEGF阳性表达率为82.3%（65/79），显着高于鳞癌患者69.4%（80/117, P=0.030）；女性患者VEGF阳性表达率显着高于男性患者（P=0.009）；III期患者VEGF阳性表达率高于I+II期患者（P=0.047）；4NSCLC患者血浆HIF-1a水平显着高于健康志愿者（P=0.026）；血浆HIF-1a水平与组织中HIF-1a表达水平正相关，与组织中VEGF水平无相关性（P>0.05）。组织中胞浆+胞核水平HIF-1a与癌组织中VEGF水平正相关（P=0.026），胞核或胞浆评价HIF-1a蛋白水平与癌组织中VEGF无相关性（P>0.05）。结论： HIF-1a在鳞癌中高表达，与肿瘤大小及T分期相关；VEGF在腺癌中高表达，与性别及TNM分期相关；NSCLC患者血浆与组织中HIF-1a水平有相关性，血浆HIF-1a水平在一定程度上可以反映组织中蛋白水平。胞浆+胞核中HIF-1a水平与癌组织中VEGF蛋白表达呈正相关。背景及目的：非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）为肺癌最常见组织学类型，肺癌中80%为NSCLC。手术是Ia-IIIa期患者的重要治疗方法，但是复发及转移仍是手术切除原发肿瘤后主要的死亡原因。临床需要可以预测患者预后和治疗疗效的生物分子，以更好地了解患者的临床状况。许多研究开始寻找一些可预测NSCLC患者预后或治疗疗效的生物分子，其中血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）及缺氧诱导因子（hypoxia-inducible factor1a, HIF-1a）对NSCLC患者预后及治疗的预测作用均有报道。方法：随访已经行HIF-1a及VEGF检测的NSCLC患者，根据其生存资料，分析影响NSCLC患者预后的因素。共211例患者进入此研究，其中100例患者检测了血浆中的HIF-1a水平。结果：1) NSCLC患者术后1年、3年、5年生存率分别为87.7%（185/211）、64.9%（137/211）、55.4%（102/184）；其中I期、II期、III期患者的5年生存率分别为75.3%、54.5%及28.8%；2)肿瘤大小、局部淋巴结状况、pTNM分期及胞核HIF-1a水平与NSCLC患者术后生存相关（P<0.05）；3)血浆HIF-1a水平与鳞癌患者的生存率相关；以中位数297.70pg/mL为分界值，低水平组患者生存率为74.1%，显着高于高水平组52.2%的生存率（P=0.048）；4)单因素分析显示肿瘤大小、pTNM分期及胞核中HIF-1a水平是NSCLC患者的预后因素（P<0.05），多因素分析显示pTNM分期及胞核中HIF-1a水平是独立预后因素（P<0.05）；在鳞癌患者中有相同结果（P<0.05）；但胞核中HIF-1a水平不是腺癌患者的预后因素（P=0.270）；5) VEGF与NSCLC患者的生存无关（P=0.413）；6)胞核中HIF-1a水平可能最适合反映具有生物活性的HIF-1水平。结论：胞核中HIF-1a水平与NSCLC患者术后5年生存率相关；pTNM分期及胞核中HIF-1a水平是独立预后因素；在鳞癌患者中有相同结果，但胞核中HIF-1a水平不是腺癌患者的预后因素；血浆HIF-1a水平与鳞癌患者的生存率相关。在无法获得病理组织的情况下，血浆HIF-1a水平可用于反映体内有生物活性的HIF-1a水平。作为VEGF的上游调节因子，检测HIF-1a蛋白表达可能具有比检测VEGF蛋白表达更好的预后价值。
王文儿[10]（2010）在《HIF-2α、CCR7和VEGF-C在结肠癌中的表达及意义》文中研究说明目的:探讨HIF-2α、CCR7和VEGF-C在结肠癌组织中的表达及与临床病理因素之间的关系。方法:应用免疫组化SABC三步法检测60例结肠癌组织及相应20例正常结肠组织中HIF-2α、CCR7和VEGF-C的表达,采用χ2检验或Spearman秩相关分析或Wilcoxon秩和检验对HIF-2α、CCR7和VEGF-C在结肠癌中的表达及其与临床病理因素的关系进行统计学分析结果:①HIF-2α在结肠癌组织中阳性表达率为71.67%（43/60）,而在正常组织中阳性率为00.00% （0/20）,其结果有统计学差异（p﹤0.01）;CCR7在结肠癌组织中阳性表达率为81.67% （49/60）,而在正常组织中阳性率为5.00%（1/20）,其结果有统计学差异（p﹤0.01）;VEGF-C在结肠癌组织中阳性表达率为75.00% （45/60）,而在正常组织中阳性率为5.00% （1/20）,其结果有统计学差异（p﹤0.01）。②HIF-2α、CCR7阳性表达与患者性别、年龄、肿瘤直径、分化程度无关,与淋巴结转移、浸润深度、Dukes分期有统计学意义（p﹤0.05）,但HIF-2α、CCR7阳性等级强度均在淋巴结转移、浸润深度、Dukes分期组别中无统计学差异（p>0.05）;VEGF-C阳性表达与患者性别、年龄、肿瘤直径无关,而与分化程度、浸润深度、淋巴结转移、Dukes分期相关（p﹤0.05）,其阳性等级强度在分化程度、淋巴结转移、浸润深度、Dukes分期组别中无统计学差异（p>0.05）。③HIF-2α与CCR7在人结肠癌组织中的表达呈正相关（rho=0.786,p﹤0.01）;HIF-2α与VEGF-C在人结肠癌组织中的表达呈正相关（rho=0.695,p﹤0.01）;CCR7与VEGF-C在人结肠癌组织中的表达呈正相关（rho=0.858,p﹤0.01）。结论:1. HIF-2α、CCR7和VEGF-C均在结肠癌组织中呈高表达;2. HIF-2α、CCR7和VEGF-C阳性表达与肿瘤浸润深度、淋巴结转移、Dukes分期呈正相关,而且,VEGF-C阳性表达还与肿瘤分化程度呈负相关;3.结肠癌组织中HIF-2α、CCR7和VEGF-C的表达两两间存在正相关;4. HIF-2α、CCR7和VEGF-C的检测可作为临床评估结肠癌预后的指标。
二、缺氧诱导因子1α、2α和血管内皮生长因子在食管鳞癌中的表达（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、缺氧诱导因子1α、2α和血管内皮生长因子在食管鳞癌中的表达（论文提纲范文）
（1）白细胞介素1受体拮抗剂通过调控MMP9和VEGF-C抑制食管鳞癌淋巴结转移的机制研究（论文提纲范文）
| 附录一 英文缩略词表 |
| 附录二 主要仪器设备 |
| 附录三 主要试剂配方 |
| 摘要 |
| Abstract |
| 前言 |
| 第一章 食管鳞癌组织差异基因鉴定和生物信息学分析 |
| 1.1 引言 |
| 1.2 材料与方法 |
| 1.3 结果 |
| 1.4 讨论 |
| 1.5 小结 |
| 第二章 IL-1RA在食管鳞癌中表达水平及预后的影响 |
| 2.1 引言 |
| 2.2 实验材料和方法 |
| 2.3 结果 |
| 2.4 讨论 |
| 2.5 小结 |
| 第三章 IL-1RA通过阻断IL-1α抑制食管鳞癌的增殖和迁移 |
| 3.1 引言 |
| 3.2 实验材料与方法 |
| 3.3 结果 |
| 3.4 讨论 |
| 3.5 小结 |
| 第四章 IL-1RA在肿瘤诱导的淋巴结转移中的作用及其机制 |
| 4.1 引言 |
| 4.2 实验材料与方法 |
| 4.3 结果 |
| 4.4 讨论 |
| 4.5 小结 |
| 第五章 Anakinra对食管鳞癌治疗效应的探索 |
| 5.1 引言 |
| 5.2 实验材料与方法 |
| 5.3 实验方法 |
| 5.4 结果 |
| 5.5 讨论 |
| 5.6 小结 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 炎症与肿瘤 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 攻读学位期间获得的学术成果 |
（2）LRG1在乳腺癌中表达的临床意义及其对乳腺癌细胞生物学行为的影响（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 英文缩写 |
| 引言 |
| 第一部分 LRG1 在不同肿瘤中的表达及临床意义的生物信息学分析 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 参考文献 |
| 第二部分 乳腺癌组织中LRG1 蛋白表达与临床特征及生存预后的关系 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 参考文献 |
| 第三部分 LRG1 在乳腺癌细胞中的表达及其对乳腺癌细胞生物学行为的影响 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 参考文献 |
| 结论 |
| 综述 LRG1在恶性肿瘤中的研究进展 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
（3）硫化氢调控人肺腺癌细胞增殖、迁移及血管生成机制的研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| abstract |
| 英文缩略词表 |
| 第1章 绪论 |
| 1.1 硫化氢 |
| 1.1.1 硫化氢的生理功能 |
| 1.1.2 硫化氢与肿瘤 |
| 1.1.3 常见硫化氢供体及其治疗潜能 |
| 1.2 肺癌的发病机理 |
| 1.2.1 参与肺癌发生发展的信号通路 |
| 1.2.2 参与肺癌转移的关键因素 |
| 1.2.3 肺肿瘤血管生成 |
| 1.2.4 硫化氢对血管生成的调控 |
| 1.3 缺氧诱导因子1(HIF-1) |
| 1.3.1 HIF-1 蛋白家族 |
| 1.3.2 HIF-1 的转录后调控 |
| 1.3.3 HIF-1 的生物学功能 |
| 1.3.4 硫化氢对HIF-1 的调控 |
| 1.4 立题依据 |
| 第2章 硫化氢合成酶在肺腺癌中的表达水平分析 |
| 2.1 实验材料和仪器 |
| 2.1.1 细胞系 |
| 2.1.2 临床样本 |
| 2.1.3 主要仪器 |
| 2.1.4 主要试剂 |
| 2.1.5 溶液配制 |
| 2.2 实验方法 |
| 2.2.1 细胞和组织总RNA提取 |
| 2.2.2 实时定量PCR(qRT-PCR) |
| 2.2.3 Western blot |
| 2.2.4 免疫组化 |
| 2.2.5 H_2S含量检测 |
| 2.2.6 数据处理 |
| 2.3 实验结果 |
| 2.3.1 肺腺癌组织中内源性H_2S的含量 |
| 2.3.2 硫化氢合成酶与肺腺癌临床病理特征的关系 |
| 2.3.3 人肺腺癌细胞中内源性H_2S的含量 |
| 2.4 讨论 |
| 第3章 硫化氢促进肺腺癌增殖、迁移的研究 |
| 3.1 实验材料和仪器 |
| 3.1.1 主要仪器 |
| 3.1.2 主要试剂 |
| 3.2 实验方法 |
| 3.2.1 细胞转染 |
| 3.2.2 细胞总RNA提取和qRT-PCR |
| 3.2.3 Western blot |
| 3.2.4 MTT实验 |
| 3.2.5 细胞周期 |
| 3.2.6 细胞凋亡 |
| 3.2.7 Caspase3 活性检测 |
| 3.2.8 划痕实验 |
| 3.2.9 细胞迁移实验 |
| 3.2.10 免疫荧光 |
| 3.2.11 克隆形成 |
| 3.2.12 数据处理 |
| 3.3 实验结果 |
| 3.3.1 H_2S对肺腺癌细胞增殖能力的影响 |
| 3.3.2 H_2S对肺腺癌细胞迁移能力的影响 |
| 3.3.3 CBS或 CSE基因沉默对肺腺癌细胞增殖能力的影响 |
| 3.3.4 CBS或 CSE基因沉默对肺腺癌细胞迁移能力的影响 |
| 3.4 讨论 |
| 第4章 硫化氢和缺氧诱导因子正反馈调控的研究 |
| 4.1 实验材料和仪器 |
| 4.1.1 主要仪器 |
| 4.1.2 主要试剂 |
| 4.1.3 溶液配制 |
| 4.2 实验方法 |
| 4.2.1 qRT-PCR |
| 4.2.2 Western blot |
| 4.2.3 表达载体pcDNA3.0-mut HIF-1α的构建 |
| 4.2.4 质粒扩增和提取 |
| 4.2.5 质粒转染 |
| 4.2.6 免疫荧光 |
| 4.2.7 双荧光素酶报告基因实验 |
| 4.2.8 数据处理 |
| 4.3 实验结果 |
| 4.3.1 H_2S对 HIF-1 蛋白表达的影响 |
| 4.3.2 NaHS对硫化氢合成酶的影响 |
| 4.3.3 缺氧微环境对H_2S含量的影响 |
| 4.4 讨论 |
| 第5章 硫化氢与缺氧诱导因子协同促进肺腺癌血管生成的研究 |
| 5.1 实验材料和仪器 |
| 5.1.1 细胞株 |
| 5.1.2 实验动物 |
| 5.1.3 主要试剂和仪器 |
| 5.2 实验方法 |
| 5.2.1 qRT-PCR |
| 5.2.2 Western blot |
| 5.2.3 ELISA实验 |
| 5.2.4 MTT实验 |
| 5.2.5 Transwell实验 |
| 5.2.6 小管生成实验 |
| 5.2.7 线粒体膜电位检测 |
| 5.2.8 葡萄糖含量检测 |
| 5.2.9 ATP含量检测 |
| 5.2.10 丙酮酸含量检测 |
| 5.2.11 乳酸含量检测 |
| 5.2.12 乳酸脱氢酶活性检测 |
| 5.2.13 裸鼠成瘤实验 |
| 5.2.14 免疫组化 |
| 5.2.15 TUNEL实验 |
| 5.2.16 苏木素伊红(HE)染色 |
| 5.2.17 数据处理 |
| 5.3 实验结果 |
| 5.3.1 H_2S对血管生成的影响 |
| 5.3.2 H_2S与 HIF-1α协同促进血管生成 |
| 5.3.3 H_2S对能量代谢的影响 |
| 5.3.4 AOAA和 PAG对裸鼠成瘤的影响 |
| 5.4 讨论 |
| 第6章 总结与展望 |
| 6.1 总结 |
| 6.2 展望 |
| 参考文献 |
| 作者简介及在学期间所取得的科研成果 |
| 致谢 |
（4）原代大鼠海马神经元中Sema3F与HIF-1α蛋白表达的研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 文献综述 HIF-1 与疾病相关性研究进展 |
| 参考文献 |
| 缩略语表 |
| 攻读学位期间发表文章情况 |
| 个人简历 |
| 致谢 |
（5）基于数据挖掘周永明教授治疗慢性再生障碍性贫血用药规律及经验方的疗效和作用机制研究（论文提纲范文）
| 缩略语表 |
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 引言 |
| 第一部分 周永明教授治疗慢性再生障碍性贫血的用药规律研究 |
| 1.临床资料 |
| 1.1 研究对象 |
| 1.2 西医诊断标准 |
| 1.3 纳入标准 |
| 1.4 排除标准 |
| 2 研究方法 |
| 2.1 构建“周永明教授治疗 CAA 病案信息系统” |
| 2.2 中药规范化 |
| 2.3 数据挖掘方法 |
| 3 数据挖掘结果 |
| 3.1 一般情况 |
| 3.2 频数分布分析 |
| 3.3 基于熵聚类的组方规律分析 |
| 3.4 基于数据挖掘结果形成健脾补肾经验方 |
| 第二部分 健脾补肾经验方治疗慢性再生障碍性贫血的临床研究 |
| 临床资料与方法 |
| 1 临床资料 |
| 1.1 研究对象 |
| 1.2 诊断标准 |
| 1.3 疗效标准 |
| 1.4 纳入病例标准 |
| 1.5 排除标准 |
| 1.6 剔除、中止和脱落标准 |
| 2 研究方法 |
| 2.1 分组方法 |
| 2.2 治疗方法 |
| 2.3 检测指标实验方法 |
| 2.4 统计方法 |
| 3 观察指标 |
| 研究结果 |
| 1 一般背景资料 |
| 1.1 性别比较 |
| 1.2 年龄比较 |
| 2 VEGF 及 HIF-1α 的的表达水平 |
| 3 CAA患者治疗后疗效分析 |
| 3.1 总体疗效比较 |
| 3.2 两组患者中医症状积分比较 |
| 3.3 两组患者治疗前后出血分级比较 |
| 4 CAA患者治疗前后指标比较 |
| 4.1 两组患者治疗前后血常规的变化 |
| 4.2 细胞因子 VEGF 及 HIF-1α 的测定 |
| 讨论与分析 |
| 1 AA的发病机制研究现状 |
| 1.1 造血干/祖细胞异常 |
| 1.2 造血微环境的异常 |
| 1.3 免疫机制的异常 |
| 2 HIF研究进展 |
| 2.1 HIF与血管生成 |
| 2.2 HIF与 CSC |
| 3 基于HIF-1α探讨AA的发病机制 |
| 3.1 AA与 VEGF |
| 3.2 AA与 HIF-1α |
| 3.3 VEGF与 HIF-1α表达相关性分析 |
| 4 AA的中医研究概况 |
| 4.1 病因病机 |
| 4.2 治疗概况 |
| 4.3 周永明教授对于慢性再障的认识 |
| 5 基于数据挖掘的数据分析结果 |
| 5.1 基本资料 |
| 5.2 中药使用频数分析结果 |
| 5.3 药物功效及归经分类分析结果 |
| 5.4 核心药组分析结果 |
| 6 健脾补肾经验方治疗 CAA 的疗效评价及作用机制 |
| 6.1 疗效评价 |
| 6.2 作用机制 |
| 7 问题与展望 |
| 结论 |
| 致谢 |
| 参考文献 |
| 附录一 文献综述 缺氧诱导因子及其作用研究进展 |
| 参考文献 |
| 附录二 已发表文章 |
| 附录三 再障症状积分量化表 |
（6）食管鳞癌中CD151、ERK1/2表达及血管生成拟态存在的临床意义（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 引言 |
| 1 材料与方法 |
| 2 结果 |
| 3 讨论 |
| 4 结论 |
| 附图 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 附录 |
| 附录A 英中文术语和缩略语对照表 |
| 附录B 主要试剂配制方法 |
| 附录C 个人简历 |
| 附录D 攻读学位期间发表文章情况 |
| 附录E 综述 |
| 参考文献 |
（7）低氧条件下HIF-1α促进下咽癌FaDu细胞迁移和侵袭的研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 符号说明 |
| 引言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 HIF-1α在头颈部恶性肿瘤中作用机制的研究进展 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 攻读硕士学位期间发表论文目录 |
（8）HIF-1α通过调控与血管生成相关基因对食管癌组织血管生成及食管癌细胞放射敏感性的影响研究（论文提纲范文）
| 中英文缩略词对照表 |
| 摘要 |
| Abstract |
| 前言 |
| 第一部分 基于基因芯片数据的食管癌血管生成相关基因生物信息学分析 |
| 1 研究内容和方法 |
| 1.1 材料 |
| 1.2 实验方法 |
| 1.3 数据处理与统计学分析 |
| 2 结果 |
| 3 讨论 |
| 4 小结 |
| 第二部分 食管癌组织中HIF-1α、VEGF和 AGGF1 的表达及其与食管癌放疗疗效的关系 |
| 1 研究内容与方法 |
| 1.1 研究对象 |
| 1.2 治疗方法 |
| 1.3 检测方法 |
| 1.4 结果判定 |
| 1.5 随访 |
| 1.6 统计学处理 |
| 2 结果 |
| 3 讨论 |
| 4 小结 |
| 第三部分 2ME2通过抑制HIF-1α表达增加Eca109 细胞放射敏感性的实验研究 |
| 1 研究内容与方法 |
| 1.1 实验材料 |
| 1.2 实验方法 |
| 1.3 统计学处理 |
| 2 结果 |
| 3 讨论 |
| 4 小结 |
| 结论 |
| 致谢 |
| 参考文献 |
| 综述 缺氧诱导因子-1与肿瘤放射敏感性的研究进展 |
| 参考文献 |
| 攻读博士学位期间获得的学术成果 |
| 个人简历 |
| 新疆医科大学博士研究生学位论文 导师评阅表 |
（9）非小细胞肺癌患者术前血浆缺氧诱导因子-1a（HIF-1a）水平与癌组织中HIF-1a、VEGF蛋白水平相关性及其临床意义的研究（论文提纲范文）
| 第一部分 非小细胞肺癌患者术前血浆缺氧诱导因子-1a(HIF-1a)水平与癌组织中HIF-1a、VEGF蛋白水平相关性及其与临床病理特征之间关系的研究 |
| 摘要 |
| Abstract |
| 前言 |
| 研究对象 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 第二部分 非小细胞肺癌患者术前血浆缺氧诱导因子-1a(HIF-1a)水平与癌组织中HIF-1a、VEGF蛋白水平及预后意义的研究 |
| 摘要 |
| Abstract |
| 前言 |
| 研究对象及方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 缺氧诱导因子-1α、2α在恶性肿瘤中不同作用的研究进展 |
| 摘要 |
| 1 HIF 结构及其功能域 |
| 2 HIF-α 转录活性的调控机制 |
| 3 HIF-1α 与 HIF-2α 在肿瘤发生及发展中的作用 |
| 4 以 HIF-α 为靶点在抗肿瘤治疗中的研究进展 |
| 5 总结及展望 |
| 参考文献 |
| 缺氧诱导因子(HIFs)在肿瘤血管生成中作用的研究进展 |
| 摘要 |
| 0 引言 |
| 1 HIFs 的结构及其调控机制 |
| 2 HIFs 在肿瘤血管生成中的作用 |
| 3 HIF 与肿瘤预后的研究 |
| 4 HIF 在肿瘤抗血管生成治疗中的研究 |
| 5 结语 |
| 参考文献 |
| 英文缩写注释表 |
| 致谢 |
（10）HIF-2α、CCR7和VEGF-C在结肠癌中的表达及意义（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 第一章 引言 |
| 第二章 材料与方法 |
| 2.1 标本与临床资料 |
| 2.2 主要仪器 |
| 2.3 主要试剂 |
| 2.4 免疫组化染色方法 |
| 2.5 结果判定 |
| 2.6 统计学方法 |
| 第三章 结果 |
| 3.1 结肠癌组织中HIF-2α的表达 |
| 3.2 HIF-2α表达与临床病理因素的关系 |
| 3.3 结肠癌组织中CCR7 的表达 |
| 3.4 CCR7 表达与临床病理因素的关系 |
| 3.5 结肠癌组织中VEGF-C 的表达 |
| 3.6 VEGF-C 表达与临床病理因素的关系 |
| 3.7 结肠癌组织中HIF-2α与CCR7 的相关性 |
| 3.8 结肠癌组织中HIF-2α与VEGF-C 的相关性 |
| 3.9 结肠癌组织中CCR7 与VEGF-C 的相关性 |
| 第四章 讨论 |
| 一、 HIF-2α对结肠癌生物学行为的影响 |
| 二、 HIF-2α与VEGF-C 在结肠癌中促血管生成的关系 |
| 三、 CCR7 对结肠癌生物学行为的影响 |
| 四、 CCR7 与VEGF-C 在结肠癌淋巴转移中的关系 |
| 五、结肠癌组织中 HIF-2α 与 CCR7 的关系 |
| 六、展望 |
| 第五章 结论 |
| 附录（一）：英文缩写释义 |
| 附录（二）：附图 |
| 参考文献 |
| 综述 |
| 主要研究成果目录 |
| 致谢 |
四、缺氧诱导因子1α、2α和血管内皮生长因子在食管鳞癌中的表达（论文参考文献）
- [1]白细胞介素1受体拮抗剂通过调控MMP9和VEGF-C抑制食管鳞癌淋巴结转移的机制研究[D]. 沈智敏. 福建医科大学, 2021(02)
- [2]LRG1在乳腺癌中表达的临床意义及其对乳腺癌细胞生物学行为的影响[D]. 张彦收. 河北医科大学, 2021(02)
- [3]硫化氢调控人肺腺癌细胞增殖、迁移及血管生成机制的研究[D]. 王明琦. 吉林大学, 2020(08)
- [4]原代大鼠海马神经元中Sema3F与HIF-1α蛋白表达的研究[D]. 许蕾. 内蒙古医科大学, 2020(03)
- [5]基于数据挖掘周永明教授治疗慢性再生障碍性贫血用药规律及经验方的疗效和作用机制研究[D]. 赵凤. 上海中医药大学, 2019(03)
- [6]食管鳞癌中CD151、ERK1/2表达及血管生成拟态存在的临床意义[D]. 刘玉. 蚌埠医学院, 2019(01)
- [7]低氧条件下HIF-1α促进下咽癌FaDu细胞迁移和侵袭的研究[D]. 宋晓宇. 滨州医学院, 2019(02)
- [8]HIF-1α通过调控与血管生成相关基因对食管癌组织血管生成及食管癌细胞放射敏感性的影响研究[D]. 陆艳荣. 新疆医科大学, 2017(08)
- [9]非小细胞肺癌患者术前血浆缺氧诱导因子-1a（HIF-1a）水平与癌组织中HIF-1a、VEGF蛋白水平相关性及其临床意义的研究[D]. 胡瑛. 北京市结核病胸部肿瘤研究所, 2014(02)
- [10]HIF-2α、CCR7和VEGF-C在结肠癌中的表达及意义[D]. 王文儿. 南华大学, 2010(05)
标签：乳腺癌论文; 血管内皮生长因子论文; 淋巴结转移论文; 细胞生长因子论文; 肿瘤分期论文;